濾胞性リンパ腫、流れるままに(濾胞性リンパ腫の転化と瀰漫性)

濾胞性リンパ腫の転化と瀰漫性

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２００４年４月１９日　濾胞性と転化と瀰漫性

2014年4月19日
2014年4月19日濾胞性リンパ腫の転化と瀰漫性 2013年6月9日「濾胞性と瀰漫性の混在」という告知

２０１４年４月１９日（土）　濾胞性リンパ腫の転化と瀰漫性
濾胞性と瀰漫性、濾胞性グレード３ｂについて書いた過去日記を探すのですが見当たりません。間違いなく書いたのですが、探せませんでした。それで、今日は体調不良でまとめておらず、メモ段階ですが再度それに近いものを書いておきます。１９９０年代だったと思います。濾胞性リンパ腫に瀰漫性への転化があることを知りました。一瞬不安が大きくなった後に、「まてよ、瀰漫性になったら治癒も見込めるんじゃないのか」と嬉しくなったのを覚えています。しかし、ある日ある時突然、体中の濾胞性リンパ腫細胞が転化して瀰漫性になるというのは論理的ではありません。その場合、濾胞性と瀰漫性の混在になると考えた方が論理的でしょう。しばらくしてからそれに気付き、またまた落胆したしだいです。問題は、その患者さんの横隔膜を超えた両側に１０このしこりがあったとして、もしもそれをすべて摘出して検査したら、同じ状態かどうかです。同時期に複数のしこりを生検された患者さんが、それぞれの細胞で濾胞性と瀰漫性を診断されたケースが複数ありからです。しこりによって、病理の状態が変わる可能性があるのです。それを考えると、以下の文章の一部には疑問を持つものもあります。４）びまん性Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫悪性リンパ腫全体の35～40％を占めるのが、びまん性Ｂ細胞性大細胞型リンパ腫です。組織学的には大型の芽球化リンパ球系細胞からなります（図表40）。一方、本態的には多様ながんの集まりで、全身のどの臓器でも、またどのような年齢の人にも発生するがんです。したがって、臨床の医師はこのがんを見る機会が非常に多いことになります。半数以上が治るがんといわれています（図表41）。瀰漫性リンパ腫のワンポイントアドバイス ?悪性リンパ腫の約半分を占める ?本態的には多様な腫瘍の集まり ?全身のいかなる臓器からも発生 ?疾患単位と見なしうる特殊型の存在に留意 ?Ｂ細胞性、CD19+、CD20+、CD79a+ ?3q27領域染色体転座とBCL6の再構成 ?p53遺伝子突然変異は予後不良濾胞性リンパ腫は、慣れればある程度は肉眼で診断を推測することが可能です。濾胞そのものの大きさが、大体１mmくらいあります。多数の小結節構造、組織では胚中心・濾胞に相当する結節がリンパ節全体に見えます。細胞像は、単調な細胞構成を示すマントル細胞リンパ腫とは異なり、中型から大型のくびれ細胞、非くびれ細胞で構成されています。濾胞性リンパ腫は、基本的にリンパ節に出るもので、病初期から全身に広がっている場合が多いです。しかし、少数ながらリンパ節以外の、例えば皮膚や十二指腸などに出ることがあります。その場合には、病変の広がりが発生部位に比較的限局しています。したがって、通常の濾胞性リンパ腫では全身治療が中心になりますが、このようにリンパ節以外に発生した場合には、局所の治療も考えられます。同じ病気であっても、どこから発生したのかということが非常に重要になるわけです。ですから、問題のがんがどの部位から発生したのか、年齢はいくつかなどのことを考えずに、肉眼や画像所見、組織像、細胞像、または遺伝子異常だけを見ていても、正しい診断と治療方針には絶対にたどり着けません。全体を総合的に考える重要性が、何度も強調されるわけです。濾胞性リンパ腫のワンポイントアドバイス ?高齢者、リンパ節性 ?濾胞形成、くびれ／非くびれ細胞 ?Ｂ細胞性、CD5-、CD10+、CD20+ ?経過は緩徐、非治癒 ?BCL2が診断の助け ?治療用キメラ型抗CD20抗体ウィキペディアグレード[編集]濾胞性リンパ腫は、濾胞に含まれる胚中心芽細胞centroblastに似た大型の異型細胞の多寡によりグレード分類される[2]。なぜならグレードにより臨床的、生物学的に差異があるためである。 Grade1 0～5/hpf[注釈 1] Grade2 6～15/hpf Grade3 >15/hpf Grade3A centrocyteが存在する Grade3B centroblastsのシート状増生がみられる組織学的進展[編集]組織学的進展とは、低悪性度リンパ腫が高悪性度リンパ腫に形質転換することである。すべての低悪性度リンパ腫でみられることだが、濾胞性リンパ腫からびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫への頻度が最も高い。濾胞性リンパ腫における組織学的進展のリスクは5年累積で22%、10年で31%といわれている[3]。 bcl-2の発現率は、low grade follicular lymphoma の80～90％、high grade follicular lymphomaの50％程度と100％ではない。濾胞性リンパ腫では濾胞樹状細胞（CD21+, CD23+)のネットワーク形成が見られる。濾胞性リンパ腫に合併したびまん性大細胞性悪性リンパ腫グレード3はグレード1, 2に比べて予後が悪いとされている[4]ことから、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫に準じた治療を行うとされる http://plaza.umin.ac.jp/jspk/reg-meetings/2011reg-meeting/56th_Kyoto_120218/56th_Seminar_5.pdf 病理診断講習会５濾胞性リンパ腫と類縁疾患和田直樹先生(大阪大学大学院医学系研究科病態病理学・病理部) リンパ節は、sinus、皮質（リンパ濾胞領域）、髄質、および皮質と髄質の間の傍皮質領域からなる。リンパ濾胞は主にB細胞で占められ、胚中心構成細胞として小型のcentrocyteと大型で核小体を核辺縁部に複数有するcentroblastがみられる。centrocyteおよびcentroblastに由来するリンパ腫が濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma：FL）で主にリンパ節に発生する。FLはcentroblastの数によりGrade 1（0～5個/高倍視野）, Grade 2（6～15個/高倍視野）, Grade 3（>15個/高倍視野）にGradingされ、Grade 1, Grade 2の経過はindolentだが通常は治癒せず、Grade 3はGrade 1, Grade 2に比べaggressiveだが強力な化学療法（Grade 3の治療は一般にdiffuse large B-cell lymphoma：DLBCLに準じる）で治癒する可能性が示唆されている。免疫組織化学的にはCD20, CD79a陽性でCD10, bcl-6, bcl-2が原則陽性である。CD10陰性の症例（特にGrade 3）が時にみられるが、その場合、bcl-6発現の確認が有用である。また、bcl-2の陽性率はGrade 1≒90%, Grade 2≒60%, Grade 3≒50%である。FLは様々なリンパ節病変の弱拡大パターンのうちfollicular/nodular patternを示し、リンパ濾胞過形成（lymphoid follicular hyperplasia：LFH）との鑑別が問題となる。濾胞の大きさと形に関してLFHは不揃いでFLは比較的一定、濾胞の癒合はFLに特徴的、tingible body macrophage（TBMφ）, 分裂像はLFHで目立つがFLでは原則目立たない。ただし、FL grade 3ではTBMφ, 分裂像ともにしばしばみられる。bcl-2の発現はLFHではみられずFLで原則みられる。bcl-2発現はLFHとFLの鑑別において有用である。代表的なt(14;18)(q32;q21)の結果、免疫グロブリン遺伝子のエンハンサーによりアポトーシス抑制に関与するBCL-2の過剰発現をきたし、生理的に95%の細胞が死に至る胚中心でも細胞死を免れ腫瘍性増殖に至ると考えられている。LFHとFLの共存する症例がみられることがあり、その診断にはbcl-2の発現状態を濾胞ごとに確認する必要がある（原則、LFHの濾胞ではbcl-2陰性、FLの濾胞ではbcl-2陽性）。bcl-2陰性となるFLも存在することからclonality analysisの併用も時に必要となる。FLでびまん性病変を伴うことがあり（FL with diffuse area）、diffuse areaがGrade 1～2相当の場合は臨床的意義がよく分かっておらず、diffuse areaがGrade 3相当の場合はDLBCLとして扱う（DLBCL with FL）。なお、FLと鑑別すべき類縁疾患として、[vague] nodular/follicular patternを示すsmall lymphoid cellからなる病変が考えられる。nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma, marginal zone B-cell lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, progressively transformed germinal center, multicentric Castleman’s diseaseなどの疾患が挙げられる。 http://www.hematologyinsight.jp/ash2012/count.php?file=a09_abstract3693.pdf 初発時にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と濾胞性リンパ腫（FL）の成分が併存し、リツキシマブを含む化学療法が施行された FL/DLBCL患者の臨床的特徴や予後に関する報告はない。リツキシマブを含む化学療法を施行したFL/DLBCL患者59人を対象に、臨床病理学的特徴と予後に関する後方視的解析を行った。全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）については、併存のないFL患者223人、およびDLBCL患者285人と比較した（表1）。リツキシマブを含む化学療法を施行された患者において、FL/DLBCL患者のPFS曲線はDLBCL患者のPFS曲線と類似していたが、OSは不良であった（図１）。また、DLBCL成分が優位（＞50％）であることは予後不良因子にならなかった。 ● FL/DLBCL患者のCR率、5年OS、5年PFSはそれぞれ83％、83%、64%であった（表2）。 ● FL成分がGrade1-3aの患者とGrade3bの患者との比較では、CR率、および5年PFSはGrade3bの患者で良好な傾向を認めたが、いずれも有意差は認めなかった。 ● FL/DLBCL患者59人のうち、22人が再発・増悪を認めた。生検によって再発時の組織学的検査がなされた患者のうち、FL成分がGrade 3bの患者は、すべてDLBCLとして再発したが、Grade1-3aの患者の再発形式はFL、DLBCL、HLとさまざまであった。 ● FL/DLBCL患者のPFS曲線は、DLBCL患者のPFS曲線と類似していた（図1A）。 ● FL/DLBCL患者の5年OSは83％であり、DLBCL患者（91％）およびFL患者（97％）と比べて有意に不良であった（図1B、それぞれp=0.039、 p=0.001）。 ● DLBCL成分が優位（＞50％）であることはOS、PFSの予測不良因子にならなかった（図2）。 http://www.jges-kse.jp/program/120527/03.html 症例は78歳の女性。2011年11月に悪心、嘔吐を主訴に来院した。理学所見で表在リンパ節は触れず、右上腹部に手拳大の硬い腫瘤を触知した。イレウスを疑って腹部CT検査を行ったところ、上部小腸に大きなmassを認めた。小腸X線造影検査では、空腸に圧排所見と約35cmにわたる収束像、およびその肛門側に偏側性の狭小化を認めた。シングルバルーン小腸内視鏡ではトライツ靭帯より約50cm肛門側から腸管の伸展不良がみられ、さらにその肛門側に潰瘍形成を伴う偏側性の隆起性病変と狭小化がみられた。鉗子生検ではdiffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）と診断された。それ以外の消化管には異常はなく、PET検査では腹部腫瘤に一致して集積を認める以外にも数ヶ所異常集積を認めた。骨髄検査ではlymphoma cellの浸潤はみられなかった。「壁外へ発育した小腸原発悪性リンパ腫」、あるいは「腸間膜リンパ節由来の悪性リンパ腫の小腸浸潤」の両方の可能性が考えられたが、小腸X線所見より後者の可能性が高いと判断した。以上より小腸へ浸潤した腸間膜リンパ節由来のDLBCL、stage IIIと診断した。治療については、化学療法を先行させると小腸の穿孔、出血、狭窄などの合併症が生じる可能性が高いと考えられたため、まず浸潤した小腸病変とbulky massに対して可能な限り外科的切除を行った。切除標本の病理組織所見では免疫組織染色の所見も併せて、一部DLBCLへ形質転化した濾胞性リンパ腫（grade 3b）と診断された。現在、残存病変に対してリツキシマブを併用したCHOP療法を行っている。
２０１３年６月９日（日）　１８：１６　「濾胞性と瀰漫性の混在」という告知
私が濾胞性リンパ腫の告知を受けた１９９７年、初回治療を受ける前に東京の癌研究会付属病院にいってセカンドオピニオンを受けました。その時に医師が、「あなたがここで治療を受けられる場合は、ここでももう一度病理の検査をします。検査は癌研の内部でも行いますが、より正確性を高めるために民間の検査会社にも出して、そこでも検査を依頼します」といわれました。リンパ腫は、より細かな分類によって治療方法が大きく変わることがありますから、その検査は重要です。検査結果が報告されるのに１ヶ月余りかかることもありますし、どうしても細かな分類の確定が出来なくて、逆に再度生検を求められることさえあります。濾胞性リンパ腫は、長く時間が経過したり、再発の治療を繰り返し行っていく中で瀰漫性に転化することが知られていますが、初めて受けられた生検で検査が進められていく中で、「瀰漫性リンパ腫と濾胞性リンパ腫の混合状態」との確定が下されることもあるようです。瀰漫性リンパ腫や濾胞性リンパ腫と診断されながらも途中で覆ったり、治療が進められた瀰漫性リンパ腫の患者さんが、その症例の特徴の中に濾胞性リンパ腫が強く疑われる場合もあります。そのことで医療者を批判することは出来ない場合も多いでしょう。体表面近くにしこりが数ヶ所出来ていた場合に、それをすべて生検して検査を進めれば、そのどれかが微慢性であったり、どれかが濾胞性である可能性もあるのですが、多くの場合はそのどちらかですから、最初に出てきた結果が尊重されて、それ以上の検査が進められないというのが大多数だと思われます。つまり、リンパ腫が確定した段階で、「濾胞性リンパ腫と瀰漫性リンパ腫が混在している」という患者さんが結構おられるようです。その場合、どちらかを発症されて、病気が進む中ですでに転化を起こしていたのか、それとも最初から「混在」という形で発症したものが多いのか私にはわかりません。また、もしも最初から混在という形で発症したのなら、治療が進められていく中で「転化」を起こしたものと比較して、何治性の程度が異なるのかも私にはわかりません。最初から「濾胞性リンパ腫と瀰漫性リンパ腫が混在」という形で決定されたリンパ腫の患者さんでも、それが桁違いに「何治性」にはならないようです。

上の図で、ＰＦＳは無増悪生存率で、ＯＳは全生存率です。ＦＬは濾胞性（ろほうせい）リンパ腫で、ＤＬＢＣＬは瀰漫性（びまんせい）リンパ腫、ＦＬ／ＤＬＢＣＬは、最初の生検で、瀰漫性リンパ腫と濾胞性リンパ腫の混在と確認された患者さんです。上の図の左側、ＰＦＳの図で、濾胞性リンパ腫が１１年目付近で無憎悪生存率が４０％前後から２０％前後まで急激に降下していますが、そんなことがあるはずがないので意味がわかりません。上の図右側では、「瀰漫性」、「濾胞性」、「瀰漫性と濾胞性の混在」のすべてが１０年後の全生存率が８割以上となっているのは非常に高率です。もちりん、２年経過の段階で残念な結果になられた人が図からも想像されるのは事実ですが、１０年後生存率の高率に疑念さえ抱いてしまいます。図を引用させていただいたのは、ここをクリックからです。そこに以下が書かれています。「初発時にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と濾胞性リンパ腫（FL）の成分が併存し、リツキシマブを含む化学療法が施行された FL/DLBCL患者の臨床的特徴や予後に関する報告はない。リツキシマブを含む化学療法を施行したFL/DLBCL患者59人を対象に、臨床病理学的特徴と予後に関する後方視的解析を行った。全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）については、併存のないFL患者223人、およびDLBCL患者285人と比較した（表1）。リツキシマブを含む化学療法を施行された患者において、FL/DLBCL患者のPFS曲線はDLBCL患者のPFS曲線と類似していたが、OSは不良であった（図１）。また、DLBCL成分が優位（＞50％）であることは予後不良因子にならなかった。 ● FL/DLBCL患者のCR率、5年OS、5年PFSはそれぞれ83％、83%、64%であった（表2）。 ● FL成分がGrade1-3aの患者とGrade3bの患者との比較では、CR率、および5年PFSはGrade3bの患者で良好な傾向を認めたが、いずれも有意差は認めなかった。 ● FL/DLBCL患者59人のうち、22人が再発・増悪を認めた。生検によって再発時の組織学的検査がなされた患者のうち、FL成分がGrade 3bの患者は、すべてDLBCLとして再発したが、Grade1-3aの患者の再発形式はFL、DLBCL、HLとさまざまであった。 ● FL/DLBCL患者のPFS曲線は、DLBCL患者のPFS曲線と類似していた（図1A）。 ● FL/DLBCL患者の5年OSは83％であり、DLBCL患者（91％）およびFL患者（97％）と比べて有意に不良であった（図1B、それぞれp=0.039、 p=0.001）。 ● DLBCL成分が優位（＞50％）であることはOS、PFSの予測不良因子にならなかった（図2）。」また、濾胞性リンパ腫の予後予測モデルですが、それは以下です。「FLIPI-2 (JCO 2009;27:4555-4562) ※2003年～2005年に診断された症例をもとに作成された． --β2MG > 正常上限 --最大の腫大リンパ節 > 6 cm --骨髄浸潤あり --ヘモグロビン < 12 g/dL --年齢 > 60歳いたので、お腹が喜んで騒ぎすぎたのでしょう。」上記に該当する項目が多いほど予後が厳しいのですが、「予後が厳しい」というのはどういうじょうたいなのかというと、 ● Low: 該当項目無し．3年PFS 90.9%，5年PFS 79.5% ● Intermediate: 1または2項目該当．3年PFS 69.3%，5年PFS 51.2% ● High: 3項目以上該当．3年PFS 51.3%，5年PFS 18.8% 生きてるかどうかは「ＯＳ」で、ＰＦＳは、「無憎悪生存率」です。その違いは、「PFSとは、患者をいずれかの群に無作為に割り付けた時点から、その患者の癌が再び増大するか、患者が癌によって死亡するまでの期間を測定するのに対し、OSは無作為割り付けの時点から理由を問わず死亡するまでの期間を測定する。」ということです。濾胞性リンパ腫患者が治療を受け終えられたときから起算して、再発するまでの期間がＰＦＳ（無憎悪生存期間）だと思うのですが、今の主治医とはそこまでの人間関係が構築できていないので聞けません。「疫学ＦＬは、米国ではＮＨＬの３５％を占め、全世界では２２％を占めている。欧州、アジアでは発生率が低い傾向がある。年齢中央値は５９歳で、やや女性に多い。また２０歳以下で発生することは稀である。東海大学病院で２００９年度に診療した初発ＮＨＬ１５１例中ではＤＬＢＣＬが４７％、ＦＬが１３％であった。病理濾胞構造を保つ部分が７５％以上のものを濾胞性、２５％～７５％を濾胞性とびまん性の混在、２５％未満は部分的濾胞性と表現する。腫瘍細胞中の中心芽球（大型細胞）の存在頻度に応じてgrade 1, 2,3A, 3Bに分けられる。すなわち、grade 1は強拡大視野当たり５個以下、grade 2は６～１５個、grade 3は１６個以上で中型細胞の混在があれば３Ａ、なければ３Ｂとされる。Grade 3BはＤＬＢＣＬと似た臨床経過をとる。