宇宙艦隊所属のU.S.Sサラトガの副長であったが、ボーグの第一次太陽系侵攻時、ウルフ３５９での戦闘で艦は大破し、妻ジェニファーを失う。この戦闘終了後は地球にある宇宙艦隊司令本部勤務となり、そこで対ボーグ用戦艦プロジェクトに携わる。この戦艦が開発コードNX−74205のU.S.Sディファイアントである。ボーグとの戦闘より３年後に息子ジェイクを連れＤＳ９に赴任する。

惑星ベイジョーはカーデシア連邦からの摂取のために資源が枯渇した星で、惑星連邦はシスコに再建と和平監視の監督、宇宙艦隊の仕官を束ねる指揮官を兼ねて派遣した。だがベイジョーでは歓迎されているわけではなく、さらに対ボーグ戦で妻を失い、抜け殻のようになっていた彼はすぐにＤＳ９の指揮官を辞する気でいた。しかし、ベイジョーの宇宙の聖域と呼ばれる宙域に、突如ワームホールが発生し、そのワームホールを司るオーブの意識と交信したシスコは生命と時間の意識を新たにし、かつてのU.S.Sサラトガの名副長であった頃の自分を取り戻す。

自分本来の気質を取り戻したシスコは、ワームホールに関るいざこざや、復興するベイジョーの内政対立等の問題、さらにガンマ宇宙域での探査任務の指揮や、ワームホールを通って迫り来る危機に対峙する任務に奔走することとなる。

シスコは感情面をあまり表に出さず、常に冷静沈着な性格で、見方によればカタブツと言われているエンタープライズの指揮官ジャン＝リュック・ピカードよりも融通のきかない一面がある。そんなシスコが笑顔を見せるのは一人息子のジェイクの相手をするときである。この時のシスコは司令官ではなく、単なる１人の父親となり、勉強や人生を彼に説く。そのジェイクもジャーナリストを目指し、父のもとから旅立とうとしており、シスコにとって悩みは尽きない。