アラキドン酸カスケード

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　アラキドン酸（肉食など、食事に由来する）は、細胞膜のリン脂質（ホスファチジルイノシトール）のC2位に、エステル結合している。アラキドン酸は、ホスホリパーゼA₂（PLA₂）により、細胞質内に遊離される（注１）。
　遊離アラキドン酸は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる代謝経路でシクロオキシゲナーゼ（COX、cyclooxygenase）により代謝され、PGG₂を経て、発痛物質であるPGE₂などが合成される。また、LT（ロイコトリエン）合成系で、LTが合成される。

　消炎鎮痛剤（NSAIDｓなど）は、PGE₂合成を阻害し、痛み（疼痛）と腫脹を抑制する。

　A．シクロオキシゲナーゼ回路
　COX（PGH₂ Synthase：PGH₂シンターゼ）は、アラキドン酸に酸素分子を付加するリポキシゲナーゼであり、PGG₂からPGH₂を合成するペルオキシダーゼ活性も有する。つまり、単一の酵素、PGエンドペルオキシド合成酵素に、シクロオキシゲナーゼ活性とヒドロペルオキシダーゼ活性がある。

　その結果、生理機能の維持や免疫的炎症反応に関与するプロスタグランジン（prostaglandin：PG）や、トロンボキサンA₂（thromboxane：TXA₂）が血小板や好中球で、合成される。

　NSAIDsは、COXの活性を阻害し、アラキドン酸からPGH₂が合成されるのを阻害し、プロスタグランジン合成とトロンボキサン合成を抑制する。
　副腎皮質ステロイドホルモン（ステロイド剤）は、COXの合成を阻害して、抗炎症作用、鎮痛作用などを現す

　 なお、 活性酸素の一重項酸素が、PGG₂からPGH₂が合成される際に産生される。

　B．リポキシゲナーゼ経路
　アラキドン酸は、5-リポキシゲナーゼにより代謝されて、5-HPETEを経て、免疫的炎症反応に関与するロイコトリエン（leukotrien：LT）が肥満細胞などの白血球で、合成される。

　アラキドン酸から、アラキドン酸カスケードやリポリシゲナーゼ経路（LT合成系）で合成される、TX、PG、LTは、エイコサノイド（eicosanoids）と総称される。
　細胞の刺激に応じて、エイコサノイドは、アラキドン酸から合成される。エイコサノイドは、局所で作用した後、速やかに代謝される。
　エイコサノイドは、生体の局所で合成されて、局所でホメオスタシス（生体の恒常性）を維持するために働いている。
　エイコサノイドは、エイコサペンタエン酸（EPA）からも合成される。

　１．プロスタグランジン（PG）
　PGは、赤血球を除く全ての細胞で産生される。
　PG には、AからJまで、１０種類、知られている。
　PGI₂は、PGH₂からPGI₂合成酵素により生成される。それ以外のPGA₂、PGB₂、PGC₂、PGD₂、PGE₂、PGF₂、PGJ₂（JapanのJ：日本で発見された）は、PGH₂からPGD,E,F合成酵素により生成されると言う。　

　NSIDsやステロイド剤は、COXを阻害し、プロスタグランジン合成を抑制し、抗炎症作用などを現す。
　プロスタグランジンは、アポトーシスを抑制する。

　１）．PGE₂
　PGE₂には、炎症を促進する側面と、炎症を抑制する側面とが、ある。
　ａ．炎症を促進する側面：発痛させる（疼痛を起す）。血管透過性を亢進させ、腫脹・浮腫などを来たす。発熱させる。
　ｂ．炎症を抑制する側面：Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、ロイコトリエン（LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用を来す。細胞膜を安定化させる。単球・マクロファージからのIL-1、TNF-α、IL-6の産生を抑制する。

　PGE₂は、精のう腺、腎髄質、肺、胃、肝臓などでアラキドン酸より生成される。
　主な作用には、血管平滑筋弛緩（血管拡張血圧降下、血流増加）、血管透過性亢進、気管支平滑筋弛緩（気管支拡張）、胃酸分泌抑制や胃粘膜血流増加や胃粘液分泌促進（胃粘膜保護）、血小板凝集抑制、子宮収縮、体温調節（発熱）、細胞膜安定化、覚醒などがある。

　消炎鎮痛剤（NSAIDｓなど）は、PGE₂合成を阻害し、痛み（疼痛）と腫脹を抑制する。

　PGE₂は、血管透過性を亢進させ、腫脹を起こす：
　炎症時に放出されるPGE₂は、局所の血流を増加させ、ブラジキニンとともに血管透過性を亢進させ、浮腫形成（腫脹）と炎症細胞の浸潤を増強させる。

　PGE₂は、疼痛を起こす：
　PGE₂は、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の感受性を亢進させ、C線維に流れるインパルスを誘発させ、発痛させる。
　PGE₂の、発痛作用（知覚神経刺激作用）、血管透過性亢進作用、細動脈拡張作用は、弱い。PGE₂は、ブラジキニンによる発痛（疼痛）を増強する（発痛増強物質）。
　PGE₂、PGD₂は、ラットの脳幹部において、高用量投与により痛覚鈍麻作用を、低用量投与により痛覚過敏作用を示す。PGE₂、PGD₂は、ラットの脊髄において、痛覚過敏作用のみを示し、痛覚鈍麻作用は示さないという。
　
　PGE₂は、発熱を起こす：
　PGE₂は、視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させるので、発熱が起こる。
　気管支喘息の発作は、発熱時に弱まる傾向があるのは、PGE₂により、ロイコトリエン産生が抑制される為と考えられる。

　PGE₂は、抗炎症作用を有する：
　PGE₂は、Ｔ細胞からのインターロイキン-2（IL-2）やインターフェロン-γ（IFN-γ）の産生や、ロイコトリエン（LT)など他の炎症メディエーターの産生を抑制し、抗炎症作用を有する。
　炎症時にマクロファージ（単球）から産生される、IL-1やTNF-αは、PGE₂の産生を誘導する。
　PGE₂や、 PGI₂は、EP2、EP4受容体を介して、細胞内cAMPを上昇させ、情報伝達系の制御によって、TNF-α及びIL‐１の産生をは抑制し、また、IL‐6やIL‐10の産生をは促進する。
　このように、炎症時にマクロファージ（単球）から産生されるPGE₂は、抗炎症的に作用する面がある。
　好酸球で産生されるPGE₂やPGE₁は、ヒスタミンの放出を抑制する。
　PGE₂は、視床下部に働いて、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌を増加させ、副腎からのステロイドホルモンの産生を増加させる。
　PGE₂は、NK細胞活性を抑制する。
　このように、PGE₂は、炎症の初期に分泌されて、発熱を促す一方で、炎症を解決（the resolution of inflammation）するようにも指令する。
　以上をまとめると、PGE₂の抗炎症作用は、IL-2、IFN-γ、LT、TNF-α、IL‐１、ヒスタミンの産生や放出を抑制し、ステロイドホルモンの産生を増加させ、NK細胞活性を抑制し、IL‐6やIL‐10の産生を促進することによって、生じる。

　PGE₂には、睡眠阻害作用（覚醒作用）がある。
　PGE₂は、赤血球変形能を、弱いながら低下させる。

　PGE₂は、疼痛を起す：PGE₂は、PGE₁、PGI₂と同様に、発痛増強物質（疼痛増強物質）であり、侵害受容器（ポリモーダル受容器）の痛覚閾値を低下させ、痛覚過敏にさせる。ブラジキニンの発痛作用を増強する。
　PGI2の発痛増強作用は、15〜30分でピークに達し、1時間以内に消失する。それに対して、PGE2の発痛作用は、遅れて出現して、3時間以上続くとされる。
　ブラジキニンは、ホスホリパーゼA2を活性化させ、PGE₂の産生を刺激する。

　COX-2の主要産物は、PGE₂。
　PGE₂は、細胞内のｃAMPレベルを上昇させる。cAMPは、ポジティブフィードバックで、COX-2を誘導する：COX-2誘導→PGE₂産生→cAMPの上昇→COX-2誘導
　PGE₂で上昇したcAMPは、VEGF（vascular endothelial growth factor）やアンジオポエチン2（Ang2）の生成を誘導し、血管新生を増強する。
　
　PGE₂は、adenylate cyclaseを賦活させ、cAMPの生成を盛んにする。
　ｃAMPは、血小板内のCa²⁺濃度を低下させ、actomyosinの収縮を抑制し、血小板凝集を抑制する。

　PGE₂は、破骨細胞による骨吸収を刺激する。

　PGE₂は、粘膜上皮細胞内のcAMP濃度を上昇させ、水や電解質（Na⁺、K⁺、Cl^-）の分泌を亢進させ、下痢を起こす。

　PGE₂は、腎では、腎血管（輸入細動脈）を拡張させ、腎血流を増大させ、また、近位尿細管でのNa⁺再吸収を減少させ、利尿させる：PGE₂は、Na⁺と水を排泄させる。
　腎臓では、PGE₂は、Na⁺-K⁺-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa再吸収を抑制する：PGE₂は、尿細管では、Gαi蛋白を介して、cAMPの産生を抑制し、PKA（Aキナーゼ：注２）によりNa⁺-K⁺-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。（腎臓の糸球体では、高濃度のPGE₂は、輸入細動脈を拡張させ、レニン分泌を増加させる（Na再吸収を促進させる）。PGE₂は、腎不全では、産生が増加し、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体血流量を維持している。）
　NSAIDsにより、PGE₂の産生が低下すると、腎臓のNa排泄能が低下する（Na再吸収が、抑制されない。その為、浮腫が生じる。NSAIDsにより、腎糸球体血流量が、低下する。）
　NSAIDsのインドメタシン（IND）は、糸球体の輸入細動脈では、低濃度のアンジオテンシンII（AII） による動脈収縮作用を増強し、輸出細動脈では、高濃度のAT II による動脈収縮作用を増強したという。これは、NSAIDsが、PGE₂の産生を抑制し、PGE₂による、輸入細動脈や輸出細動脈の拡張作用を、抑制するためと解釈される。
　
　PGE₂は、腎では、以下のような作用を有している。
　１．腎の微小血管、特に、輸入細動脈を拡張させて、腎血流や腎糸球体濾過率（GFR)を上昇させる。また、腎髄質の血流を調節する。
　２．緻密斑（マクラデンサ）で産生され、レニン分泌を増加させ、血管を収縮させたり、血圧を上昇させる（アルドステロンを介して、Na⁺と水の再吸収を促進する）。
　３．遠位尿細管で、Na⁺と水の再吸収を抑制する。
　４．集合管で、抗利尿ホルモン（バゾプレシン）の作用に拮抗し、水の透過性を抑制し、水の再吸収を抑制する。　
　
　PGE₂は、マクロファージが抗原をT細胞に提示する際に分泌されて、ナイーブヘルパーT細胞を、Th2細胞（T helper 2 cell）細胞に分化させる。マクロファージから分泌されるIL-12は、ナイーブヘルパーT細胞を、Th1細胞に分化させる。Th１細胞からは、IFN-γ、IL-2が、Th2細胞からは、IL-4、IL-5が、分泌される。さらに、IFN-γは、Th1細胞の分化を誘導し、IL-4は、Th2細胞の分化や、B細胞のIgEなどの抗体産生を誘導する。

　PGE₂やPGF_2αは、重炭酸イオンの分泌を促進し、胃酸を中和するという。

　PGE₂の受容体には４種類のEP受容体（EPレセプター：EP₁、EP₂、EP₃、EP₄）があり、生体内で異なる臓器や組織に存在して、異なるシグナルを細胞内に流すため、標的組織により異なる作用が発現する。
　PGE₂は、EP₂受容体を介して、cAMP濃度を上昇させ、気管支拡張、血管拡張を来たす。
　PGE₂は、EP₃受容体を介して、cAMP濃度を低下させ、平滑筋収縮、発熱、末梢での発痛を来たす。
　PGE₂は、EP₄受容体を介して、cAMPを増加させ、肥満細胞からのヒスタミン遊離の抑制、血小板凝集の抑制が、起こる。PGE₂は、EP₃受容体を介しては、cAMPを減少させる。
　腎臓では、EP₁受容体は、集合管に、EP₃受容体は、遠位尿細管に、EP₄受容体は、腎糸球体と腎動脈に分布している。
　PGE₂は、腎臓では、EP₃受容体（EP_3AとEP_3B）を介して、cAMPの産生を抑制し、PKAによるNa⁺/K⁺-ATPaseの発現を抑制して、尿細管でのNa⁺再吸収を抑制する。EP_3A受容体（EP_3Aレセプター）は、遠位尿細管細胞に存在し、バソプレシンのV₂受容体（V₂レセプター）と拮抗して、cAMPを低下させる。EP_3B受容体（EP_3Bレセプター）胞は、カルシウムのシグナルトランスダクションを介して、細胞内カルシウムを増加させて、利尿やナトリウム利尿（Na⁺の排泄）を生じさせるという。
　NSAIDｓは、PGE₂の産生を抑制するので、Na⁺再吸収が増加し、Naと水分が、貯留して、浮腫などの、副作用を示すことがある。
　IL−１βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2と、EP3受容体のmRNAの発現を、増加させる。
　EP₃受容体は、肝臓、腎臓、脂肪（epididymal fat）、膵臓のランゲルハンス島では、最も、多く存在するEP受容体。膵臓のランゲルハンス島では、EP₁受容体が、EP₃受容体に次いで、多く存在する。
　骨格筋には、EP₃受容体は、少なく、EP₂受容体が、多く存在する。

　PGE₂は、肝臓で、アデニル酸シクラーゼを抑制し、グルカゴンによるグリコーゲン分解（glycogenolysis）を、抑制する。.

　PGE₂には、動脈管拡張作用がある。NSAIDs（Indomethacin）は、未熟児に投与すると、PGE₂を抑制して、動脈管を閉鎖させる。

　卵胞のCOX-2で合成されるPGE₂は、排卵を促進させるので、NSAIDsの長期間服用は、不妊の原因になる。
　PGE₂は、妊娠子宮を収縮させるが、非妊娠子宮を弛緩させると言う。

　ビタミンEは、PGE₂の合成を抑制する。

　アスピリン喘息と言って、喘息患者がアスピリンを内服すると、喘息発作が誘発されることがある。この機序として、 気管支に分布するPGE₂（気管支を拡張し、細胞膜安定化作用がある）の産生が、アスピリンにより抑制され、気管支が収縮したり、肥満細胞からヒスタミンなどが遊離されることが、考えられる。また、アスピリンは、PG合成系を阻害するが、リボオキシゲナーゼ経路には影響しないので、強力な気管支収縮作用のあるロイコトリエン（LTC₄、LTD₄、LTE₄）の産生が増加して、アスピリン喘息が起こることも、考えられる。

　PGE₂は、脂肪組織では、EP₃受容体を介して、アデニル酸シクラーゼ（adenylate cyclase）を抑制し、ｃAMPの産生を抑制し、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）による、中性脂肪の分解を、抑制する。

　２）．PGI₂（プロスタサイクリン）
　PGI₂（prostacyclin）は、血管内皮細胞から産生され、血小板凝集を抑制したり、血管平滑筋を弛緩させて血管を拡張させたりして、血管内の血流の維持に関与する。
　血管内皮細胞から産生されるPGI₂は、血小板凝集や血管平滑筋に対して、血小板から産生されるTXA₂とは相反する作用を示し、恒常状態では、この両者の生成のバランスが保たれている。
　PGI₂には、肺でも生成され、気管支拡張作用（気管支平滑筋を弛緩させる）、肺血管拡張作用もある：一般にPGは、肺の細胞内で酸化され（−OHが＝Oになる）、生理活性を失う。しかし、PGI₂は、肺の細胞内に入りにくいので、肺ではほとんど代謝されない。
　PGI₂は、胃でも産生されて、胃粘膜の血流を維持したり、粘液産生を増加させ、胃粘膜を保護している。
　PGI₂は、腎でも生成される。
　
　PGI₂は、アデニル酸シクラーゼ（アデニルサイクラーゼ）の活性を亢進させる。アデニル酸シクラーゼは、ATPからcAMPを生成する。cAMPは、血小板内のCa²⁺濃度を低下させ、血小板の収縮や放出反応を抑制する。cAMPは、血小板膜のリン脂質からアラキドン酸が遊離されるのを抑制し、また、アラキドン酸からのトロンボキサンA₂（TXA₂）の生成を抑制する。このようにして、PGI₂は、cAMPを生成させ、血小板内のCa²⁺濃度を低下させ、血小板凝集を抑制する。
　PGI₂には、血小板凝集塊を解離させる作用もある。

　PGI₂は、発痛増強物質である。

　PGI₂は、細胞のcAMP濃度を増加させ、抗炎症的に作用する。
　PGI₂は、PGH₂からprostacyclin synthetaseにより、生成される。
　PGI₂は、不安定で半減期が短く、不活性な6-keto-PGF_1αにすぐ分解される。

　PGI₂は、コレステロールを分解する酵素、ACEH活性を促進する。

　PGI₂の受容体は、IP受容体とのこと。

　経口プロスタサイクリン誘導体製剤（ベラプロストナトリウム：医薬品名ドルナー）には、血管内皮細胞保護作用があり、過酸化脂質による血管内皮細胞障害を抑制する。

　３）．PGE₁
　PGE₁には、動脈管拡張作用や血小板凝集抑制作用がある。（注射で新生児期の動脈管開存症に用いた時の副作用には、発熱、下痢、出血傾向、などがある。）
　PGE₁は、胃酸分泌を抑制し、発熱させるという。

　６０分間膵臓を阻血する実験で、阻血する前にPGE₁を３０分間持続静脈注射すると、膵臓細胞は保護され、インスリン分泌能や外分泌能（アミラーゼなど）の傷害は、軽減される（膜の安定化作用）。

　４）．PGF_2α
　PGF_2αは、マクロファージ、白血球で、生成される。
　PGF_2αには、子宮収縮作用（生理痛の原因となる）、消化管粘液分泌促進、腸管蠕動亢進作用、気管支平滑筋収縮作用、粘液分泌亢進作用がある。
　なお、子宮宮筋層は主としてPGI₂、TXA₂を産生し、子宮内膜は主として PGE₂とPGF_2αを産生するという。

　５）．PGD₂
　PGD₂は、ヒト肺実質、肥満細胞で産生される。
　PGD₂には、血管平滑筋収縮作用、血管透過性亢進作用、気管支平滑筋収縮作用、粘液分泌亢進作用があるが、血小板凝集は抑制する。
　PGD₂には、自然睡眠誘発作用がある。カゼなどで発熱した時に、眠くなって、体を休息させようとする。
　PGD₂は、アレルギー性鼻炎で、ヒスタミン、LT、PAFと同様に、鼻粘膜の血管に直接作用して、血漿を漏出させ、鼻汁成分にさせる。

　補体C5aの食欲増進作用（摂食促進作用）には、PGD₂が関与している。

　PGD₂は、PGH₂より、PGD合成酵素により合成される。
　PGD₂の代謝産物の15-deoxy-PGJ₂は、脂肪細胞の分化や、肥満に関与すると言う。

　６）．PGG₂、PGH₂
　PGG₂、PGH₂には、血小板凝集促進作用や、血管平滑筋収縮作用、気管支平滑筋収縮作用がある。

　２．トロンボキサンA₂（TXA₂）
　TXA₂は、血小板で、トロンボキサン変換酵素により生成される。
　TXA₂には、血小板凝集作用、血管平滑筋収縮作用、気道平滑筋収縮作用がある。
　生体は、外傷などで血管が損傷を受けた時に、血小板から、TXA₂を放出させ、血小板凝集や血管収縮を起させ、止血しようとする。
　TXA₂は、血小板から濃染顆粒を放出させる。
　トロンボキサン合成酵素の活性の高い組織は、まず、血小板、続いてマクロファージ、肺、肝臓である。その他の組織にも、低値ながらトロンボキサン合成酵素は、存在する。

　同じアラキドン酸から生成される、プロスタグランジンI₂（PGI₂：プロスタサイクリン）には、血小板凝集阻止作用がある。（同じ材料から、同じ代謝経路で、反対の作用を示す生理活性物質が産生されることは、生命の恒常性を保つために、好都合な仕組みと、思われる。）

　n-3系の不飽和脂肪酸のEPAが、血小板でCOXにより代謝されて出来るトロンボキサンA₃（TXA₃）は、アラキドン酸が代謝されて出来るTXA₂と異なり、血小板凝集作用や、血管平滑筋収縮作用が無いとされている。
　実際、EPAを含む魚食により、血小板凝集能が抑制される。
　EPAからは、PGI₃も生成されるが、PGI₃には血小板凝集抑制作用がある。
　魚油（EPAやDHAを含む）を、成人の喘息患者に投与すると、臨床症状は改善しないが、多核白血球のEPAは上昇し、アラキドン酸は減少し、LTB₄、C₅aは減少すると言う。

　TXA₂は、血小板内のCa²⁺濃度を増加させ、血小板を収縮させたり、ADPやセロトニンを放出させ、血小板を凝集させる。また、血小板内のCa²⁺濃度の増加により、PLA₂が活性化され、アラキドン酸からのTXA₂の合成が促進される。
　TXA₂受容体は、PGH₂受容体と同じ。
　TXA₂は、血小板で、膜のアラキドン酸から、PGH₂を経て、thromboxane synthetaseにより、生成される。

　TXA₂は、血中半減期が約３０秒と短く、ＴＸB₂に代謝される。
　慢性糸球体腎炎腎不全群、紫斑病性腎炎活動期では、血漿ＴＸB₂は、高値を示し、PGI₂の代謝産物の血漿6-keto-PGF_1αは、低値を示す。
　
　３．ロイコトリエン（LT）
　LTC₄、LTD₄、LTE₄は、肥満細胞、好酸球、好中球、単球・マクロファージなどから産生される。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄は、気管支、血管、消化管の平滑筋を、ゆっくりと、持続的に収縮させる。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄の気管支平滑筋収縮作用は、ヒスタミンより強力（LTC₄は1000倍）に作用し、しかも、その収縮作用は持続する。
　また、LTC₄、LTD₄、LTE₄は、気管支喘息の気道炎症に関与する：毛細血管の血管透過性を亢進させ組織内に浮腫を誘導させたり、気道粘膜の繊毛運動を減少させたり、気道粘液の分泌を亢進させたり、好酸球を気道に遊走・活性化させる。
　LTC₄、LTD₄、LTE₄は、従来、Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis：SRS-Aと呼ばれていたが、最近は、システイニルロイコトリエン（CysLT：cysteinyl LT）と呼ばれる。
　LTB₄には、強力な白血球遊走能亢進作用、及び白血球活性化作用がある。

　ロイコトリエン拮抗薬は、ロイコトリエンの受容体への結合を阻害し、抗アレルギー作用、抗炎症作用を示す。

　肉や卵に多く含まれるアラキドン酸（注４）や、体内でアラキドン酸に代謝されるリノール酸を過剰に摂取すると、生理活性物質である、TXA₂、PG、LTの合成が亢進して、炎症反応の強度が影響を受ける可能性があります。　

　ホスホリパーゼ阻害剤には、塩酸ジラゼフ （医薬品名：コメリアン ）がある。
　トロンボキサンA₂合成阻害剤には、塩酸オザグレル（医薬品名：ドメナン、ベガ）がある。
　

　注１：ホスホリパーゼA₂（ホスフォリパーゼA₂、phospholipase A₂）の加水分解に際し、リゾリン脂質が生成されると、考えられる。
　また、ホスホリパーゼA₂の加水分解に際しアラキドン酸と共に、lysophosphoryl cholineが産生され、PAF（platelet activating factor：血小板活性化因子）が合成される。
　PAFは、好塩基球、肥満細胞、単球・マクロファージ、好中球、好酸球、血管内皮細胞、血小板など、広範な細胞から放出され、血小板凝集、血管透過性亢進作用（ヒスタミンより強力）、平滑筋収縮作用、好酸球の遊走作用、血圧降下作用がある。

　注２：G蛋白質共役型受容体ファミリーには、G蛋白（α/β/γの３量体型）が共役している。
　細胞外の受容体にリガンド（アセチルコリン、ホルモンなど）が結合すると、受容体の細胞質ゾル側の構造が変化し、G蛋白と結合する。すると、G蛋白のαサブユニットがGTPと結合し、活性型αサブユニットとなり、βγ複合体と解離する。活性型αサブユニットは、２秒程度の後に、アデニル酸シクラーゼ（adenylate cyclase）系や、ホスホリパーゼC系を活性化させる。活性型βγ複合体は、Kチャネルなどに結合して、チャネルを開放する。活性型αサブユニットが、結合しているGTPを加水分解して、GDP結合型の不活性型αサブユニットになると、βγ複合体と再び会合して、不活性型G蛋白に戻る。このようにG蛋白は、分子スウィッチとして、機能している。

　１）．アデニル酸シクラーゼ系（AC系）：
　アデニル酸シクラーゼ系（AC系）では、ACにより、ATPからｃAMPが生成され、ｃAMP依存性Aキナーゼ（protein kinase A：PKA）のCサブユニットを活性化させる。活性化されたAキナーゼのCサブユニットは、核内に移行して、標的遺伝子の転写活性を高め、様々な生理作用を示す。

　２）．ホスホリパーゼC系（PLC系）：
　ホスホリパーゼC系（PLC系）では、PLCにより、ホスファチジルイノシトール2リン酸（PIP₂）が分解され、イノシトール3リン酸（IP₃）とジアシルグリセロール（DAG）が生成される。
　IP₃（イノシトール3リン酸）は、小胞体のCa²⁺チャネル（IP₃受容体）に結合して、Ca²⁺を細胞質ゾルに放出させたり、ミトコンドリアから、Ca²⁺を放出させ、細胞内Ca²⁺濃度を上昇させる。細胞膜のチャネルからも、Ca²⁺が流入する。Ca²⁺は、Ca²⁺-カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK）を活性化させ、標的蛋白質をリン酸化させる。
　Ca²⁺は、Ｃキナーゼ（PKC)と結合する。Ca²⁺と結合したPKCは、細胞膜にリクルートされ、細胞膜のDAGにより活性化される。活性化されたPKCは、標的蛋白質（セリン/スレオニン）をリン酸化させ、様々な細胞応答を示す。

　注３：LTB₄は、好酸球遊走作用もある。

　注４：アラキドン酸の含有量は、可食部100mｇ当たり、豚もも肉28mg、鶏卵155mg、鯖（サバ：生）189mg、牛乳3mg。魚は、EPAも含んでいるが、同時に、魚は、アラキドン酸も多く含んでいる。

　参考文献
　・吉野加津也、他：サイトカインと炎症　小児科　35:1233-1246, 1954.

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