COXとNSAIDs
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アラキドン酸が、アラキドン酸カスケードで、シクロオキシゲナーゼ（COX）により代謝されて、プロスタグランジン（PG）が合成される。
消炎鎮痛剤であるNSAIDｓ（インドメタシン、アスピリンなど）は、PGE2合成を阻害し、痛み（疼痛）や腫脹を抑制する。
１．プロスタグランジン（PG）には、炎症作用、発痛作用、発熱作用がある
組織損傷は、細胞膜ホスホリパーゼA2を活性化させ、アラキドン酸を遊離する。
マクロファージから産生される、インターロイキン-1（IL-1）は、血管内皮細胞や髄膜の細胞に、COX-2活性を誘導し、PGE2やPGD2が、合成される。
IL−１βは、NF-ｋBの発現を介して、COX-2と、EP3受容体のmRNAの発現を、増加させる。COX-2により産生されたPGE2は、EP3受容体に結合し、cAMPを低下させ、ブドウ糖（グルコース）によるインスリン分泌を、抑制する。
PGE2、PGI2は、ブラジキニンの血管拡張作用を増強し、発赤を引き起こし、炎症が起こる。
発痛物質のブラジキニンが、B2受容体に結合すると、痛みが感知される。
PGE2、PGE1、PGI2は、発痛増強物質で、痛覚閾値を低下させ、ブラジキニンの発痛作用を増強する。
知覚神経が直接刺激される痛みと異なり、PGによる発痛は、外傷を受けてから、痛みを感じるまで、PGが合成される時間を要する。
PGE2は、視床下部の体温調節中枢に作用して、体温のセットポイントを上昇させるので、発熱が起こる。
なお、PGD2には、催眠誘発作用がある。そのため、カゼなどで発熱した時に、眠くなって、体を休息させようとする。PGE2は、逆に、覚醒作用（睡眠阻害作用）がある。
また、アラキドン酸がリポキシゲナーゼで代謝されて合成される、ロイコトリエンB4（LTB4）は、ブラジキニンの発痛作用を増強する。
２．COXには、COX-1とCOX-2がある
ａ．COX-1
COX-1は、どの組織（胃粘膜、血管内皮、血小板、腎など全身）の細胞（小胞体）にも、活性型として常に一定量存在する、構成型の酵素。
COX-1は、正常状態では、恒常的に、血管内皮細胞や胃粘膜上皮細胞に発現されている。 COX-1は、胃粘膜保護（PGE2やPGI2を産生して、胃粘膜の血流を維持したり、粘液産生を増加させる）や、血小板凝集の抑制（PGI2の産生）や、腎血流量の増加などの、生理機能の維持に関与している。
腎髄質で合成されるPGE2には、腎血管を拡張し、腎血流を維持する作用がある。
血小板でのトロンボキサンA2（TXA2）の合成は、主にＣ０Ｘ-1による。
COX-1活性を阻害すると、胃粘膜障害、腎障害（腎機能の低下）、出血傾向（PGI2よりTXA2の合成が阻害された場合）などの副作用を来す。
アスピリンは、COX-1阻害活性が強い。
ｂ．COX-2
COX-2は、サイトカイン（特にIL-1やTＮＦ-α）などの刺激により、一過性に核内で産生され、核膜に存在する誘導型の酵素で、炎症細胞（マクロファージ、好中球、線維芽細胞、滑膜細胞など）に発現する（注１）。
刺激によりCOX-2が合成され、COX-2の酵素活性が発現するまでには、少なくとも1〜２時間必要。
COX-2の主要産物は、PGE2。
PGE2は、細胞内のｃAMPレベルを上昇させる。cAMPは、ポジティブフィードバックで、COX-2を誘導する
COX-2は、PGE2を産生させ、血管透過性を亢進させ、炎症初期の血管滲出反応に関与する。
知覚神経で瞬時に感知するような、非炎症性の痛みには、COX-2は、関与していない。
細胞膜からアラキドン酸を切り出すホスホリパーゼA2（PLA2）も、COX-2と連動して誘導されるおそれがある。
非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDｓ）は、COX-2を選択的に阻害する薬剤の方が、胃粘膜障害、腎障害（腎機能の低下）、出血傾向などの副作用が少ないと考えられる。
しかし、胃潰瘍部位では、誘導されるCOX-2が、PG（特に、PGE2）を生成し、潰瘍の治癒に重要な役割をしていると考えられる。ひとたび潰瘍が発症した場合は、COX-2活性を阻害すると、肉芽形成や血管新生が抑制され、治癒が遅延する危険がある。
COX-2は、核の無い血小板には存在しない。
COX-2は、腎臓では常時存在している：COX-1は、腎髄質でＮａ量を調節し、COX-2は、腎髄質で濾過量や血流量を調節している、という。
COX-2は、脳や脊髄の内皮細胞（brain endothelial cells）にも存在している。
COX-2は、受精卵の着床の際に必要。
COX-2の遺伝子は、PKCに依存しており、発癌に重要な役割をしている。何故ならば、COX-2の過剰な発現は、アポトーシスを抑制し、腫瘍細胞の浸潤を増加させる。
COX-2の誘導には、cAMPが関連する。
PGE2は、細胞膜上のEP2受容体を刺激して、細胞内のcAMPレベルを増加させる。cAMPは、ポジティブフィードバックで、COX-2を誘導する。
３．非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）
インドメタシン（IND、医薬品名：インダシンなど）、ジクロフェナクナトリウム（医薬品名：ボルタレンなど）などのNSAIDsは、COXの活性を阻害（COXの合成を阻害するのではない）し、アラキドン酸からPGH2が合成されるのを阻害し、PG合成とTX合成を抑制する。
その結果、NSAIDsは、鎮痛作用、抗炎症作用、解熱作用を現す（特に、疼痛や腫脹や発熱を引き起こす、PGE2合成を阻害する）。
なお、NSAIDsのCOX阻害作用は、アスピリンと異なり、可逆的。また、NSAIDsは、アスピリンとは、COX-1の異なる部分に結合するので、高分子のNSAIDsを先に投与すると、アスピリンの抗血小板作用が、阻害され得る。また、炎症の四徴の内、発赤や熱感は、ヒスタミンやセロトニンによって引き起こされるので、NSAIDｓは、著効しない。
NSAIDsは、5-リポキシゲナーゼの活性は阻害しない。他方、ステロイド剤は、5-リポキシゲナーゼの合成も阻害するという。
COX-2は、視床下部のPGE2の産生に、関与している。
感染症に罹患した際に、放出されるIL-1やＴＮＦ-αにより産生されるPGE2が、視床下部の体温中枢に作用して、発熱させる。そのため、COX-2活性を阻害するNSAIDsには、解熱作用もある。
NSAIDsは、ほとんどすべてが有機酸であり、血漿蛋白結合率が高い。炎症組織は血漿蛋白の透過性が高く、pHが低いため、NSAIDsの炎症組織中の濃度は高くなる。
NSAIDsの副作用は、用量依存性に起こり、胃腸障害（胃酸分泌の増加、粘液産生の低下）、抗凝固作用（TXA2合成阻害による血小板凝集の抑制）、肝障害、腎障害などがある。
NSAIDsは、腎血流量（RBF）を低下させ、糸球体濾過量を低下させ、腎障害を起こす。特に高齢者では、NSAIDsによる腎障害が現われやすい：Ｎａや水分が体内に貯留する（注２）。
なお、腎臓では、糸球体でPGI2やPGE2、集合管でPGE2やPGF2α、髄質の間質細胞でPGE2、血管系でPGI2、というように、異なったPGが産生されて、腎機能を調節している。
インフルエンザ脳症を予防する為に、メフェナム酸を使った解熱剤を、インフルエンザに伴う発熱に対して、原則として、投与しないことになっている。
すべて、NSAIDsは、乳汁中に少量排泄される。しかし、米国小児科学会は、下記の薬は授乳中使用し得るとしている。
イブプロフェン（ブルフェン）、メフェナム酸（ポンタール）、ナプロキセン（ナイキサン）、トルメチン（トレクチン）、ピロキシカム（フェルデン、パキソ）、ケトロラク、
ａ．アスピリンの胃粘膜障害
アスピリン（アセチルサリチル酸）も、NSAIDsの一種。
NSAIDsには、消化性潰瘍を悪化させる副作用がある。これは、NSAIDsが、特にCOX-1を抑制して、胃粘膜保護作用（胃酸分泌抑制、胃粘膜血流増加、胃粘液分泌促進）のあるPGE2の産生を抑制するためとされている。
その他、アスピリンは、経口投与すると、一部は直接、胃粘膜から吸収され、副作用で、胃粘膜に糜爛（びらん）が形成される。この糜爛形成には、好中球が関与している。
ラットにアスピリンを経口投与して、ミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性を指標として好中球の局在を調べると、アスピリン投与３０分後という早期から、好中球が胃粘膜の血管内に増加するが、胃粘膜組織中には、あまり浸潤しない（好中球は、血管外に浸潤すると、アポトーシスが抑制されて、寿命が延長する）。
これには、アスピリンがCOX活性を抑制する→5-リポキシゲナーゼにより生成されるロイコトリエン（LT）とPGとのバランスが崩れる→好中球を遊走及び活性化させるLTB4の作用が優位になり、接着分子Mac-1を発現した好中球が、胃粘膜微小血管内に接着する→白血球塞栓が形成される→微小循環が障害される→虚血により、胃粘膜が損傷を受ける、という機序が推測される（アスピリンがCOX活性を抑制し、LT産生を抑制するPGE2の産生が抑制され、LTの作用が優位になるとも考えられる）。
また、アスピリンなどのNSAIDsが、PGE2（ＴＮＦ-α産生を抑制する）の産生を抑制する→ＴＮＦ-α産生が増加する→ＴＮＦ-αにより、血管内皮細胞が障害される→微小血栓形成や微小循環障害が起こる→胃粘膜が損傷を受ける、という機序も推測される。
さらに、アスピリンが、白血球の変形能を低下させる→細い血管を好中球が機械的に閉塞させる（capillary plugging）→微小循環障害が起こる→胃粘膜が損傷を受ける、という機序も推測されている。
H2ブロッカー（H2受容体拮抗剤）のファモチジン（医薬品名：ガスター）は、アスピリンを経口投与されたラットの胃粘膜のMPO活性の増加や、ＴＮＦ-αの産生の増加を、抑制する。
なお、アスピリンにより、IL-8産生（好中球を遊走させる）は、増加しない。
ｂ．アスピリン喘息
アスピリンで喘息が誘発されることがある。この喘息誘発の副作用は、アスピリン以外のNSAIDsによっても生じる。
これは、NSAIDsにより、COX活性が抑制されると、LT合成（LTC4、LTD4、LTE4の合成）が亢進するためという説がある。
PGE2には、LT産生を抑制する抗炎症作用があるが、NSAIDsがCOXを抑制し、PGE2産生を抑制することで、LT産生が増加するのかも知れない。
細胞膜安定化作用のあるPGE2の産生が抑制され、肥満細胞や好塩基球からのヒスタミン分泌が増加し、喘息発作が起こるという説もある。
ｃ．ジクロフェナクナトリウム
ジクロフェナクナトリウム（医薬品名：ボルタレンなど）は、COX-2を選択的に阻害する。
ジクロフェナクナトリウム製剤を投与後に、ライ症候群を発症したとの報告があり、原則として、小児のウイルス性疾患の患者に投与しない。
ジクロフェナクナトリウム製剤を、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に投与すると、胎児に動脈管収縮・閉鎖、徐脈、羊水過少が起き、胎児の死亡例も報告されている。
インフルエンザの臨床経過中に、インフルエンザ脳症・脳炎を発症した患者(主として小児）のうち、ジクロフェナクナトリウム製剤を投与された例で、予後不良例が多い、報告されている。これは、ジクロフェナクナトリウムが、血管内皮修復に関与するシクロオキシゲナーゼ活性（COX活性）を抑制することと、関連があると考えられている。
わが国では、ライ症候群を予防する為に、アスピリン、アスピリン･アスコルビン酸、アスピリン･ダイアルミネート、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、エテンザミド、ジクロフェナクナトリウムを、15歳未満の小児のインフルエンザや水痘に伴う発熱に対して、解熱などの目的で、原則として、投与しないことになっている。
なお、ジクロフェナクナトリウムは、インフルエンザ脳症の死亡率を、上昇させる（悪化させる）。
ｄ．その他
・エトドラク製剤（医薬品名オステラック、ハイペン）は、NSAID（選択的COX-2阻害剤）である。エトドラク製剤は、PGE2の生合成を抑制する作用以外に、発痛物質であるブラジキニンの産生や遊離を抑制する作用や、好中球機能（遊走、ライゾゾーム酵素遊離、活性酸素遊離）を抑制する作用も有する。エトドラク製剤は、軟骨基質からのグリコサミノグリカンの遊離を抑制する。
・PGE2は、IL-2、IFN-γ、LTの産生を抑制し、抗炎症的に作用する。PGE2は、炎症の初期に分泌されて、発熱を促すのみならず、炎症を解決（the resolution of inflammation）するようにも指令するので、NSAIDｓのような薬を使用してPGE2産生を抑制すると、炎症の解決が長引くことも、危惧される。
・NSAIDｓは、ニューキノロン系の抗生剤と併用すると、中枢性痙攣発作を起こす危険がある。
・PGE2や、 PGI2は、EP2、EP4受容体を介して、細胞内cAMPを上昇させる。
脂肪組織に存在するホルモン感受性リパーゼ（HSL）は、cAMP濃度が上昇すると活性化され、脂肪の分解を促進する。
NSAIDｓは、PGE2の生合成を抑制するので、cAMP濃度を下げる方向に働き、ホルモン感受性リパーゼの作用を抑制し、脂肪の分解を抑制し、肥満をもたらす危険性は、理論上、考えられる。
また、NSAIDｓは、副作用として、胃腸障害を来たせば、食欲不振を招くが、PGD2の産生を抑制して、食欲を亢進させるおそれもある。
４．副腎皮質ステロイドホルモン（ステロイド剤）
ステロイド剤は、COXの合成を阻害して（COX-2の方が強く阻害される）、抗炎症作用、鎮痛作用などを現すという。
ステロイド剤は、リポコルチン（lipocortin）を誘導して、ホスホリパーゼA2（PLA2）の活性も阻害し、アラキドン酸の遊離を抑制し、PGやLTの生成を抑制する。
ステロイド剤は、IL-1などのサイトカインが、マクロファージから産生されるのを、抑制する。
その他、ステロイド剤は、神経細胞膜に作用して、膜の興奮性を減じ、鎮痛作用を来たす。
５．アセトアミノフェンとCOX-3
アスピリンは、ライ症候群の発症率が高くなることが知られており、最近は、解熱・鎮痛目的の市販薬に、アスピリンの変わりに、アセトアミノフェン（acetaminophen）が使用されていることが多い：医薬品名タイレノール（Tylenol）などに、アセトアミノフェンが使用されている。タイレノールの方が、アスピリンより、胃腸障害の副作用が少ないという。
アセトアミノフェンは、授乳中に内服しても、母乳（注３）中の濃度は、血液中より低い（授乳中への移行は、１．８５％）：常用量であれば、アセトアミノフェンは、授乳中に投与しても、問題ないと言う。
フェナセチンは、長期服用すると腎障害を起こす為に、使用されなくなったが、フェナセチンは、体内で代謝され、アセトアミノフェンに変わる。
アセトアミノフェンは、COX-3を抑制すると言う。
その為、アセトアミノフェンは、胃粘膜障害（消化管出血や潰瘍）、腎障害、出血傾向（血液凝固阻害作用）などが、現れにくい（注４）。
アセトアミノフェンは、抗炎症作用は弱く、アスピリンのような血小板凝集阻害作用はない。しかし、アセトアミノフェンは、肝細胞壊死を来すおそれや、水痘の病期を延長させてしまうおそれがある。
アセトアミノフェンの使用量は、５〜１０mg/kg/日。
注１：膵臓のランゲルハンス島では、COX-2は、常に（basal conditions）、優位型（as the dominant form）として、発現している。
注２：PGE2は、腎では、腎血管を拡張し、腎血流を増大させ、また、近位尿細管でのNa+再吸収を減少させ、利尿させる（水とNa+を排泄させる）。
NSAIDｓによる腎障害は、糸球体血流量が低下すること（尿量が低下する）と、PGE2産生が抑制されるため、尿細管からのNa+再吸収が増加する（浮腫が現れる）ことが、原因と考えられる。
腎不全では、PGE2の産生が増加し、腎髄質で、腎糸球体の細動脈を拡張させ、糸球体の血流量を増加させ、糸球体血流量を維持している。NSAIDsにより、PGE2の産生が抑制されると、糸球体の血流量が低下して、腎不全を悪化させる。一般に、糸球体血流量が低下すると、傍糸球体装置の輸入細動脈で、圧受容体（baroreceptor、又は、張力受容体：stretch receptors）が、糸球体血圧の低下を感知し、レニンが分泌される。しかし、慢性腎不全の患者では、レニンの分泌が、既に、亢進している。また、健常人では、PGE2は、レニン産生を刺激するので、NSAIDｓ投与により、PGE2の産生が抑制されると、レニンの分泌や、アルドステロン（Na+再吸収を増加させる）の産生は、抑制される。
PGE2は、cAMPの産生を抑制し、PKAによるNa+/K+-ATPaseの発現を抑制して、尿細管でのNa+再吸収を抑制する。NSAIDsは、PGE2の産生を抑制するので、尿細管からのNa+再吸収が増加し、Naと水分が、貯留して、浮腫などの、副作用を示すことがある。
注３：母乳100g中には、脂肪が、約3.5g含まれている。母親の脂肪中に蓄積されている物質は、ほぼ母体脂肪中の濃度で、母乳中に分泌される。ダイオキシンは、脂溶性物質なので、主に食品中の動物性脂肪から体内に取り込まれ、分解や、排泄されにくいので、体内の脂肪に、蓄積する。
主４：アセトアミノフェンも、サリチル酸と同様に、PGE2によるインスリン分泌抑制作用を阻害する。
分泌が増加したインスリンは、脂肪組織、肝臓で、PDE（ホスホジエステラーゼ）を活性化させ、cAMPを5'AMPに異化させ、ｃAMP濃度を減少させ、ホルモン感受性リパーゼ（HSL）の活性を抑制し、中性脂肪の分解を抑制する。
その結果、アセトアミノフェンを常用すると、肥満になるおそれがある。