NK細胞
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NK細胞は、生体内で、ウイルス感染細胞や、一部の腫瘍細胞を認識し、傷害する。
NK細胞の標的細胞障害作用は、抗原特異性や、MHC拘束性はなく、以前に出会ったことがない標的細胞も傷害する（自然免疫）。
NK細胞は、特有の糖鎖を表面に有する細胞、MHCクラスＩ分子抗原を失った細胞を、標的にして、傷害する。
NK細胞活性は、脂肪摂取を制限すると、増強する：NK細胞活性は、高脂肪食（特に、n-3系の多価不飽和脂肪酸）をすると、低下する。
１．NK細胞の標的細胞障害
NK細胞（natural killer cells：ナチュラルキラー細胞）は、生体内で、ウイルス感染細胞や、一部の腫瘍細胞を認識し（結合し）、傷害する。
NK細胞は、TCR（T細胞レセプター）が発現しておらず、T細胞ではない。
腫瘍細胞を傷害する活性は、キラーT細胞（CTL：cytotoxic T cells）の方が強い。
NK細胞の標的細胞障害作用は、以下の点で、キラーT細胞と異なっている。
・抗原特異性はない：感作を必要とせず、以前に出会ったことがない標的細胞も傷害する（自然免疫）。
・MHC（主要組織適合抗原）により拘束されない（MHC非拘束）：NK細胞は、Ｋ562（MHCを保有していない）などの、他人由来の白血病細胞も傷害する。
なお、ウイルス感染細胞を傷害するキラーT細胞は、自己と同じMHCクラスＩ分子を発現したウイルス感染細胞しか、傷害しない：キラーT細胞は、抗原が同じでも、MHCクラスＩ分子が自己と異なる細胞は障害しない。これを「MHC拘束」と呼ぶ。
反対に、NK細胞は、MHCクラスＩ分子を発現した細胞に対しては、その傷害作用が、抑制される。
NK細胞は、ウイルス感染の初期から働く。
ウイルス感染時に、ウイルス感染細胞から産生される、IFN-α（注１）、IFN-βは、NK細胞活性を増強させる。
NK細胞活性が低下すると、かぜをひきやすくなる。
ひとつのNK細胞は、次々と別の種類の標的細胞を傷害出来る。
IL-12で活性化されたNK細胞は、IFN-γを産生する（注２）。IFN-γは、NK細胞活性を増強させる（注１）。
NK細胞は、MS（多発性硬化症）の寛解期には、IL-5を産生して、病態の悪化を阻止している可能性があるという。
NK細胞活性は、脂肪摂取を制限すると、増強する（脂肪摂取を全エネルギーの２２％以下にする）。また、NK細胞活性は、高脂肪食、特に、n-3系の多価不飽和脂肪酸を多く含む魚油を摂取すると、低下する。
２．NK細胞の形態
NK細胞は、大型で、細胞質にアズール好性の粗大顆粒を持つ、大顆粒リンパ球（large granular lymphocyte：LGL）で、核は、腎臓のような型をしている。
LGLは、正常人の末梢血中リンパ球の１〜８％を占める。
３．NK細胞の表面抗原
ヒトNK細胞の表面抗原の特徴は、下記の如く。
・CD2陽性：CD2（LFA-2）は、羊の赤血球（E）と結合する際の、Eロゼット受容体。NK細胞は、T細胞と同様に、羊の赤血球とロゼットを形成する（E-rosette forming cells）。なお、抗原提示細胞は、CD58（LFA-3）と言う、CD2と結合するリガンドを有している
・CD3陰性（CD3の構成成分のζ鎖ダイマーは持つ）←T細胞は、細胞表面のCD3陽性
・CD4陰性
・CD16陽性：CD16は、免疫グロブリンのFc部分に対するリセプター（FcγRIII）
・CD56陽性
・IL-2レセプター陽性：NK細胞は、低親和性のIL-2レセプターを持つ（注１）。高濃度のIL-2で活性化され増殖したのが、LAK細胞（lymphokine-activated killer cells）
・TCR（T細胞レセプター）陰性←NK細胞は、T細胞と異なる
・免疫グロブリン陰性←B細胞は、表面免疫グロブリン（sIg）陽性
・アシアロGM1：抗アシアロGM1抗体をマウスの投与すると、リンパ球系組織のすべてからアシアロGM1陽性細胞が消失し、NK細胞活性も除去される。アシアロGM1は、ガングリオシド（シアル酸を有する酸性糖脂質）のGM1からシアル酸を除いた中性糖脂質であり、細菌や細菌毒素と結合するという。アシアロGM1は、マウスのマクロファージにも発現されている。
４．NK細胞の標的細胞認識と細胞間分子相互作用
NK細胞は、
・特有の糖鎖を表面に有する細胞
・MHCクラスＩ抗原を失った細胞
を、標的にして、傷害する。
１）．NK細胞受容体（標的認識ユニット）
NK細胞表面には、レクチン様分子のNK細胞受容体（NKレセプター）が存在し、標的細胞の糖鎖を認識する（結合する）ものと考えられて来た（レクチンとは、植物などに存在する蛋白質で、細胞表面の特定の糖鎖構造と結合する性質がある）。
NK細胞は、NK細胞受容体（NKレセプター）を用いて、特有の糖鎖（1,3galactosyl epitope？）を表面に有する標的細胞に、結合するものと考えられる。
キラーT細胞は、MHCクラスＩ分子を介して、抗原ペプチドを、TCR/CD3複合体で認識するのに対して、NK細胞は、糖鎖を、NK細胞受容体で認識する。
KAR（killer activation receptor）
ａ．CD161
CD161（NKR-P1：NK cell receptor-P1、NK1.1も一員）は、NK細胞（CD3陰性）と、一部のT細胞（CD3陽性のNKT細胞、CD4陽性やCD8陽性のT細胞）、活性化された単球に発現している。
CD161は、レクチン様受容体（２型の膜貫通型C-型レクチンでCa2+依存性）だが、何がリガンドなのかは、知られていない。
CD161（NKR-P1）は、Fcレセプターのγサブユニット（FcRγ鎖）と会合して活性化シグナルを伝達する。
α-(1-3)-Dグルカンは、CD161（NKR-P1）を刺激し、NK細胞やNKT細胞を活性化させる。
なお、β-(1-3)-Dグルカンは、IL-12の産生を誘導し、マクロファージを活性化する。β-(1-6)-Dグルカンは、NK細胞、T細胞、及び、マクロファージを活性化すると考えられている（注３）。
ｂ．NKG2D
NKG2Dは、C型レクチン様受容体ファミリー（Ca2+依存性）に属するレセプターであり、すべてのCD8陽性T細胞、NK細胞、Tγδ細胞に発現が認められる。
ヒトでは、MICA、MICBと言ったnon-classicalなMHCクラスＩ様蛋白質を、正常細胞は発現していないが、腫瘍細胞は発現している。
NK細胞や、Tγδ細胞では、NKG2D（レセプター）で、MICAやMICB（リガンド）を認識して、細胞障害活性を示す。NKG2D（レセプター）は、C型レクチン様受容体ファミリ、DAP10（アダプター）と複合体を形成して、シグナルを伝達する：DAP10を介して、PI-3キナーゼのP85サブユニットが活性化され、NK細胞の標的細胞障害が行われる。
NKG2D-DAP10複合体は、マウスにも存在し、RAE-1分子をリガンドとして認識する。
２）．NK阻止レセプター（KIR：killer inhibitory receptor）
NK細胞表面に存在する、NKB1などの分子は、標的細胞表面の特定のMHCクラスＩ抗原と結合する（NKB1は、T細胞表面にも存在するMHCレセプター）。
このようにして、NK細胞が、抑制性レセプターのNK阻止レセプターで、標的細胞表面に、自己のMHCクラスI分子（α鎖）を認識すると、抑制性シグナルが、NK細胞内に伝達され、チロシンリン酸化が阻害され、NK細胞の活性化が阻止される（注４）。
そのため、NK細胞は、MHCクラスI分子を発現している自己の細胞を、傷害しにくい（自己寛容）。
そして、MHCクラスI分子を失ったウイルス感染細胞や腫瘍細胞などは、NK細胞により傷害されやすい。
このことは、MHCクラスＩ分子を介して分子を認識し、活性化する細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocytes：CTL、CD8陽性のキラーT細胞）と異なる。
NK細胞表面のCD158も、KIRとして、標的細胞のMHCクラスＩ分子（HLA-C）を認識し、NK細胞に傷害作用を抑制するように、抑制性シグナルを伝える。
KIRは、T細胞も発現している。
KIRには、Ca2+依存性のレクチン様受容体（NKG2、Ly-49など）と、免疫グロブリン様受容体とがある。
３）．Fcレセプター
NK細胞表面には、免疫グロブリン（IgG）のFc部分と結合する、Fcレセプター（FcγRIII）が存在する。このFcレセプターの糖蛋白質は、CD16。
NK細胞は、Fcレセプターを介して、標的細胞表面に結合している、免疫グロブリン（抗体）のFc部分と結合し、標的細胞を傷害出来る。
このような、抗体を介する標的細胞の破壊は、ADCC（antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity：抗体依存性細胞障害）と呼ばれ、単球・マクロファージも行う。
４）．LFA-1
NK細胞表面には、LFA-1（human leukocyte function-associated antigen-1）が存在する。
NK細胞が標的細胞と結合するには、LFA-1を介して、標的細胞表面のICAM-1との結合も必要。
LFA-1は、α鎖（CD11a）とβ鎖（CD18）で構成される。β鎖（CD18）は、補体レセプターのCR3のβ鎖と同じ。
５）．Fasリガンド
NK細胞は、細胞表面にFasリガンドを有しており、標的細胞表面のFas抗原（Fas受容体）と結合することで、標的細胞に（核クロマチンの濃縮、DNA断片化による細胞死）を引き起こす。
SLEなどの自己免疫疾患では、可溶性Fas抗原が増加しており、Fas抗原を発現した自己抗原反応性リンパ球が、アポトーシスにより除去されないことが、発症の原因とも言われる。
６）．CD57（HNK-1糖鎖抗原）
マウスで、単クローン抗体HNK-1によって認識される抗原分子は、HNK-1糖鎖抗原と呼ばれる。
HNK-1糖鎖抗原は、ヒトのNK細胞などの細胞表面にも発現しており、別名CD57、Leu７と呼ばれている（単クローン抗体を開発したメーカーが異なるために、違う命名がされているが、CD57とLeu7は、同じ抗原を認識している）。
HNK-1糖鎖抗原は、N-アセチルラクトサミン構造の末端に、3位の硫酸化されたグルクロン酸が結合しているという。なお、N-アセチルラクトサミン（N-acetyllactosamine：LacNAc：Galβ1-4GlcNAc）は、ガラクトース（Gal）とＮ-アセチルグルコサミン（GlcNAc）とが、β-1,4結合したニ糖類。
HNK-1糖鎖抗原は、免疫系や神経系の細胞に分布している：HNK-1糖鎖抗原は、糖蛋白質や糖脂質に発現されている。糖蛋白質に関しては、細胞接着分子に発現している。
HNK-1糖鎖抗原は、神経系においては、細胞の接着や移動、神経突起の伸長に関与していると考えられている。
HNK-1糖鎖抗原は、多くの神経系細胞接着分子（免疫グロブリンスーパーファミリーやインテグリンファミリーに属する）に見出されているという。
５．NK細胞による標的細胞障害のメカニズム
NK細胞は、標的細胞に結合すると、細胞内顆粒中のパーフォリンが放出され、標的細胞の細胞膜に孔が開けられる。
さらに、顆粒から放出される、ランザイム（セリンエステラーゼ）が、パーフォリンが開けた孔から侵入し、標的細胞の核を断片化させて、標的細胞を傷害する。
NK細胞は、細胞表面にFcレセプターを有しており、免疫グロブリン（抗体）と結合した標的細胞を、ADCCにより、傷害する。
NK細胞は、細胞表面にFasリガンドを有しており、Fas抗原（Fas受容体）を発現している標的細胞に結合して、アポトーシスを起こす。
その他、NK細胞は、NKCF（natural killer cytotoxic factor）も放出する。
注１： NK細胞活性は、IFN-αやIL-2やIFN−γと共に培養すると、増強する：
・ヒトNK細胞活性は、IFN-αと共に培養すると、活性の増強が培養１日以内に見られ、培養２日目以降は、活性が対照レベルに低下する。
・ヒトNK細胞活性は、IL-2と共に培養すると、活性の増強が培養２日目からピークになり、培養３日目も活性の増加が持続する。
・ヒトNK細胞活性は、IFN−γと共に培養すると、IFN-αやIL-2の活性増強より、遅れて増強し、培養３日目をピ−クに、活性が次第に対照レベルに低下する。
注２：IFN-γ（interferon-gamma）は、主に、CD4陽性ヘルパーT細胞（特に、Th1細胞）やCD8陽性キラーT細胞（CTL)が産生するが、IL-12で活性化されたNK細胞やNKT細胞も、ＩＦＮ-γを産生する。
IFN−γは、抗ウイルス効果、マクロファージやNK細胞やCTLの細胞障害活性の増強作用がある。
IFN−γは、MHCクラスＩ分子、MHCクラスＩI分子、Fcγレセプター、TNFレセプターの発現を、増加させる。
なお、IL-12は、好中球、樹状細胞が産生する。
インフルエンザウイルスをマウスに感染させた実験では、気管支肺胞洗浄液（BALF）中に、まず、感染初期（感染２日目）に、TNF-αが増加して（約２００pg/mg protein）、すぐに、４日目には、減少し（約７５pg/mg protein）、８日目には、感染前のレベルに低下した。IFN−γは、２日目、４日目には、ほとんど上昇しなかったが、６日目になって、IFN−γ濃度が増加した（約９pg/mg protein）が、８日目には、ほとんど、検出されないレベルにまで、減少した。
注３：グルカン（Glucans）は、ブドウ糖（グルコース）のみが結合した多糖類で、α-グルカンと、β-グルカンとがある。
β-D-グルカンは、肝臓のクッパー細胞（Kupffer細胞）をも、活性化する。
キノコ類（シイタケ、ナメコなど）の中には、β-(1-3)-Dグルカンや、β-(1-6)-Dグルカンが、多く含んでいる。
注４：免疫系は、外敵の病原体（細菌など）から、自己の体を守るために、発達したシステム。
免疫系で、細菌などの病原体から、自己の体を守るためには、自己の組織（味方）と、非自己の組織（敵）を、識別する仕組みが、存在する。
原始的な獲得免疫である、NK細胞は、NK阻止レセプターで、標的細胞表面に、自己と同じMHCクラスI分子（α鎖）を認識すると、自己（味方）と認識し、攻撃しない。そして、NK細胞は、標的細胞表面に、自己と同じMHCクラスI分子（α鎖）を認識出来ないと、攻撃する。言わば、戦場では、味方（自己）だという紋章をつけていない兵を、敵と見なすように、NK細胞は、自己であると証明するするMHCクラスI分子（α鎖）を、発現していない細胞を、非自己（敵）と、見なす手法だ。つまり、NK細胞は、自己（味方）である証明があるか、監視していると、考えられる。
他方、ヘルパーT細胞の様に、T細胞は、TCR（T細胞受容体）で、単球・マクロファージ表面の、MHC（HLA）と抗原ペプチドの複合体を認識する。これは、どちらかと言えば、自己のMHC（HLA）が変性していないか、認識し、変性していなければ自己（味方）、変性していれば非自己（敵）と、認識する。つまり、T細胞は、自己が変性していないか、監視していると、考えられる。これは、言わば、戦場では、味方（自己）が、裏切っていないか（変性していないか）、監視して、敵の紋章を付けていなければ味方（自己）、敵の紋章を付けていれば敵（非自己）と、見なすような手法だ。
参考文献
・宮坂信之、他：わかりやすい免疫疾患 日本医師会雑誌 特別号（１） 生涯教育シリーズ−６７、2005年．
・谷口克、他：標準免疫学（第２版、医学書院、2004年）．
・岸本忠三、他：岩波講座 免疫科学３ 免疫担当細胞（岩波書店、1986年）．
・金田一孝、垣生園子、他：新免疫学叢書１０ キラー細胞（医学書院、1983年）．
・山村雄一、他：免疫学４ 細胞性免疫 アレルギー（中山書店、1982年）．
・赤羽太郎、青山香喜、柳沢光彦：特集・新しい臨床検査 リンパ球のSubpopulation 小児科診療 第45巻・第6号、39-46、昭和57年（診断と治療社）．
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