アルドステロン

　アルドステロン

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　アルドステロンは、尿細管腔側（刷子縁膜側）のNa⁺チャネル（ENaC：epithelial sodium channel）を介して、Na⁺を尿細管細胞に取り込み、基底膜側（血管側）のNa⁺/K⁺-ATPase（Na pump）で汲み出すと言う、Na⁺再吸収の経路を、活性化させる（注１）。

　遠位尿細管や集合管の上皮細胞では、基底膜側（血管側）のNa⁺/K⁺-ATPaseで、細胞内のNa⁺を、細胞外（血液中）に汲み出し、尿細管腔側のNa⁺チャネル（ENaC）から、尿細管腔の原尿中のNa⁺を、細胞内に流入させる。この際、同時に、K⁺とH⁺が、血液中から尿細管腔へ転送される。

　アルドステロンは、副腎皮質の球状層から分泌される。
　アルドステロンは、炎症を促進させる。

　１．アルドステロンは、Na⁺再吸収を促進する
　アルドステロンは、遠位尿細管で、尿細管細胞の尿細管腔側（刷子縁膜側：brush boder：apical site）では、Na⁺チャネル（ENaC）を活性化させ、尿細管腔内（原尿中）のNa⁺を細胞内に流入させ、基底膜側（血管側：basolateral site）では、Na⁺/K⁺-ATPase（Na pump）を活性化させ、Na⁺を細胞内から細胞外（血液中）に汲み出すことで、Na⁺の再吸収を促進させる。

　アルドステロンは、Na⁺/K⁺-ATPaseの合成を促進するのではない。アルドステロンは、細胞質内に予め存在するNa⁺/K⁺-ATPaseを、基底膜側の細胞膜表面にリクルートさせる。その結果、基底膜側のNa⁺/K⁺-ATPaseにより、細胞内からNa⁺が、細胞外（血液側）に汲み出され、細胞内のNa⁺濃度が低下して、尿細管腔側では、ENaCが開いて、細胞内に、Na⁺が取り込まれて、Na⁺の再吸収が促進される。同時に、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体、水チャネル（AQP-1：aquaporin-1）、Cl^-チャネルを介して、Cl^-、水が再吸収される。さらに、尿細管腔側では、Na⁺/H⁺交換輸送体を介して、H⁺が原尿中に排泄されると考えられる。

　アルドステロンは、Na⁺チャネル（ENaC）の合成を促進するのではなく、尿細管腔側の細胞膜に予め存在していたNa⁺チャネル（ENaC）を、迅速に活性化させる。

　抗アルドステロン薬（スピロノラクトンなど）は、アルドステロン受容体に結合して、アルドステロンの作用を抑制する：Na⁺/K⁺-ATPaseの活性が抑制されるので、むしろ、高K血症を起こしやすい。

　Na⁺は、尿細管腔内からENaCにより、尿細管上皮細胞内に取り込まれ、Na⁺/K⁺-ATPaseにより、細胞外（血液側）に汲み出される（下図に→で示す）。

　２．PGE₂は、Na⁺再吸収を抑制する
　cAMPは、PKA（Aキナーゼ）を介して、Na⁺/K⁺-ATPase、Na⁺チャネル（ENaC）、K⁺チャネル、Cl^-チャネル、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体、K⁺-Cl^-共輸送体を刺激し、Na⁺/H⁺交換輸送体を抑制する。
　PGE₂は、Na⁺/K⁺-ATPaseを抑制して、尿細管でのNa⁺再吸収を抑制する：PGE₂は、尿細管では、Gαi蛋白を介して、cAMPの産生を抑制し、PKAによりNa⁺/K⁺-ATPaseが刺激されることを抑制し、Na再吸収を抑制する。

　アドレナリン等は、Gaq蛋白とPLC(ホスホリパーゼＣ）から、PKC（Cキナーゼ）を介して、Na⁺/H⁺交換輸送体と、Na⁺-HCO₃^-共輸送系を活性化させる。

　３．アルドステロンは、血管炎症反応を亢進させる
　近年、アルドステロンには、血管の炎症を起こす作用があることが、注目されている。

　・アルドステロンは、COX-2や、MCP-1（ヒト単球走化活性因子：注２）を発現させる。このアルドステロンの作用は、アルドステロン・ブロッカーで、抑制される。
　・アルドステロンは、心筋の繊維化、左室肥大を引き起こすとされる。アルドステロンは、腎臓のメサンギウム細胞領域のミネラロコルチイコイド受容体（MR）に作用して、メサンギウムの細胞外基質を増加させて、糸球体硬化症など、腎臓の繊維化にも影響していると考えられている。

　・アルドステロンは、NADHオキシダーゼ（NADPH酸化酵素）を発現させ、ROS（reactive oxygen species：活性酸素種）の産生を亢進させ、酸化ストレスを産生させる。その為、アルドステロンは、LDLの酸化を亢進させ、動脈硬化を進展させる。
　ROSは、さらに、NF-ｋBを活性化させ、VEGF（vascular endothelial growth factor：血管内皮増殖因子）、MCP-1、PAI-1を発現させる。VEGFは、血管内皮細胞を増殖させ、血管新生を促進させ、糖尿病性血管障害を来たす。
　NF-ｋBは、また、I-ｋBの発現を低下させることにより、炎症性サイトカインの遺伝子を活性化させ、血管障害を来たす。

　・アルドステロンは、副腎皮質のみならず、病的な心臓組織からも、合成、産生されている可能性が、示唆されている。

　・アルドステロンエスケープ：アルドステロンは、最初は、Na⁺再吸収を増加させ、尿中Na⁺排泄量が低下して、体重が増加するが、長期的には、逆に、尿中Na⁺排泄量が増加して、体重が、正常化する。
　アルドステロンブレークスルー：ACE阻害剤を内服すると、血症アンジオテンシンII（AII）濃度は、抑制されるが、半数以上の患者さんでは、血漿アルドステロン濃度は、いったん低下した後、治療前より、むしろ、上昇することがある。これは、アンジオテンシンII（AII）は、ACE以外の経路で、産生される為、アンジオテンシンII（AII）が増加して、アルドステロンも増加することが理由と考えられている。また、アルドステロンは、AIIを介さないで、産生されることも、考えられる理由の一つ。

　注１：アルドステロンは、集合管のPC cell（principal cell：主細胞）の尿細管腔側に存在するNa⁺チャネル（ENaC）やNa⁺/H⁺交換輸送体、基底膜側に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseを活性化させ、Na⁺再吸収を促進させ、また、K⁺チャネルを活性化させて、 K⁺排泄を促進させる。
　アルドステロンは、集合管のIC cell（intercalated cell：間在細胞）の尿細管腔側に存在するH⁺-ATPaseを活性化させ、H⁺排泄を促進させる。
　その結果、Na⁺-HCO₃^-共輸送系も活性化されるので、原発性アルドステロン症では、代謝性アルカローシスになる。（上図に→で示した）

　注２：MCP-1は、炎症を活性化させ、血管周囲や心筋の繊維化を引き起こすと言う。

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