ミトコンドリアの輸送系

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　ミトコンドリア外膜には、ポリン（porin）と言う穴構造（外膜チャネル）が存在し、大きさ１０ｋD以下の分子は、自由拡散で通過する。従って、膜間スペース（膜間腔）の代謝産物やイオンの濃度は、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）と同等になっている。
　しかし、ミトコンドリア内膜は、ミトコンドリア外膜に比して、蛋白含量が高く、ミトコンドリア内膜を通過出来るのは、水（H₂O）、酸素（O₂）、二酸化炭素（CO₂）、アンモニア（NH₃）に限られ、NADH₂⁺、ATP、ADP、Ca²⁺、ピルビン酸、オキサロ酢酸、リン酸（Pi）などの通過は、ミトコンドリア内膜の種々の輸送系（　）により、制御されている。

　イオンや代謝物質は、ミトコンドリア内膜を通過出来ないので、ミトコンドリア内（マトリックス）と、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）との間には、イオン濃度勾配が、生じる。
　ミトコンドリアは、小胞体と同様に、細胞質ゾルのCa²⁺濃度（カルシウムイオン濃度）を、安定させる。
　Ca²⁺（カルシウムイオン）は、ミトコンドリアでのエネルギー産生（ATP産生）を調節する。
　ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）が減少すると、アポトーシスが起こる。

　アポトーシスを惹起するPTPの開口（induction）は、Ca²⁺に依存する。その理由は、Bernardiの実験結果から、PTPの開口は、膜電位（the proton electrochemical gradient：�刄ﾊ_H⁺）により制御されていて、Ca²⁺（Ca_mの増加）が、ミトコンドリア内で、膜電位（�刄ﾊ_H⁺）を変化させて、PTPの開口（induction）を引き起こすためと、考えられる。

　１．NADH₂⁺の輸送系
　解糖で、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）に生じるNADH₂⁺は、ミトコンドリア内膜を通過出来ない（注１）。
　NADH₂⁺のエネルギー（還元当量の電子）を、ミトコンドリア外から、ミトコンドリア内に輸送する輸送系（輸送体）としては、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルと、グリセロリン酸シャトルがある。

　１）．リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル
　リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、ミトコンドリア外のNADH₂⁺のエネルギーを、ミトコンドリア内膜を経て、ミトコンドリア内（マトリックス）へ転送する為の仕組みで、哺乳類で発達している。
　リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、肝臓、心臓、腎臓などの臓器の細胞で、働いている。　
　リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルでは、まず、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）のオキサロ酢酸が、リンゴ酸脱水素酵素（リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、MDH：malate dehydrogenase）により、リンゴ酸に変換される。その際、NADH₂⁺がNAD⁺に酸化され、リンゴ酸にNADH₂⁺から電子（H）が移動する。
　リンゴ酸は、ミトコンドリア内膜のリンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体を通過して、ミトコンドリア内（マトリックス）に輸送される。
　ミトコンドリ内に輸送されたリンゴ酸は、MDHにより、オキサロ酢酸に戻され、その際、リンゴ酸に移動した電子（H）により、NAD⁺が還元され、ミトコンドリア内に、NADH₂⁺が生成される。
　このようにして、ミトコンドリア外のNADH₂⁺の電子（H）の還元当量が、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）から、ミトコンドリア内膜を経て、ミトコンドリア内に転送され、電子伝達系で利用可能となる：NADH₂⁺その物が、ミトコンドリア内膜を通過するのではない。
　AST（GOT)は、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトル（malate-aspartate shuttle、malate-aspartate carrier system）を作動させるのに必要な酵素。

　リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルは、肝臓、心臓、腎臓などの臓器の細胞で機能し、解糖で生じたNADH₂⁺のエネルギーを、ミトコンドリ外（細胞質ゾル）からミトコンドリア内に輸送する役割をする。
　リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルを利用して、NADH₂⁺をミトコンドリア内に輸送した場合、一つのNADH₂⁺当り、3ケのATPが生成されると言う。　

　リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルの反応は、運動時など、ATP生成を要する際には、下図の→方向に働き、ミトコンドリア外のNADH還元当量を、ミトコンドリア内に輸送し、電子伝達と酸化的リン酸化に使用し、ATPを生成することが出来る。
　また、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルを構成する、リンゴ酸輸送系の輸送（反応）は、可逆的（注２）なので、糖新生の際には、運動時とは逆に、下図の←方向に働き、ミトコンドリア内のNADH還元当量を、ミトコンドリア外に、輸送する。その際、同時に、糖新生に必要なオキサロ酢酸をも、ミトコンドリア内からミトコンドリア外に、輸送する（引き出す）。

　２）．グリセロリン酸シャトル　
　グリセロリン酸シャトルは、ミトコンドリア内膜の膜間スペース側（膜間部側）に存在し、以下に述べるような３ステップの反応（仕組み）で、NADH₂⁺を、ミトコンドリア内（マトリックス）に、輸送する。
　１）．細胞質ゾル（サイトゾル）のNADH₂⁺の電子（H）は、グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ（3-ホスホグリセロールデヒドロゲナーゼ）により、ジヒドロアセトンリン酸を還元し、NAD⁺と、グリセロール3-リン酸（α-グリセロリン酸）が、生成される。NAD⁺は、解糖系で、再利用される。
　２）．グリセロール3-リン酸の電子（H）は、ミトコンドリア内膜の膜間スペース側（膜間部側）で、フラボプロテインデヒドロゲナーゼにより、FAD⁺を還元し、FADH₂⁺が、生成され、ジヒドロアセトンリン酸に戻る。
　３）．FADH₂⁺は、ミトコンドリア内膜で、電子（H）を、電子伝達系に送り込み、FAD⁺に戻る。

　グリセロリン酸シャトルは、筋肉などの臓器の細胞で、働いている（肝臓、心臓、腎臓以外の臓器の細胞で、働いている）。
　グリセロリン酸シャトルを利用して、NADH₂⁺をミトコンドリア内に輸送した場合、FADH₂⁺がNADH₂⁺の代わりになる為、一つのNADH₂⁺当り、2ケのATPが生成されるに過ぎないと言う。　

　２．ATPの輸送系
　ミトコンドリア内（マトリックス）で、酸化的リン酸化で生成されるATPは、ATP-ADP輸送体（ATP-ADPトランスロケータ）により、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）に輸送され、交換に、ミトコンドリア外のADPが、ミトコンドリア内に輸送される。ATP-ADP輸送体は、ANT（adenine nucleotide translocase：アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ）とも呼ばれる。ANTは、mPTPを構成していると、考えられている。

　ATP-ADP輸送体は、３０ｋDの同一アブユニットのニ量体で、二つの安定したコンホメーションを採る：一つのコンホメーションでは、ADP-ATP結合部位は、ミトコンドリア内側に向き（ミトコンドリア内膜側に位置して、マトリックス側に開く）、もう一つのコンホメーションでは、ADP-ATP結合部位は、ミトコンドリア外側に向く（ミトコンドリア外膜側に位置して、細胞質ゾル側に開く）。
　ミトコンドリア内側に向いたコンホメーションのATP-ADP輸送体が、ミトコンドリア内のATPと結合すると、コンホメーションが変化して、ミトコンドリア外側に向いたコンホメーションのATP-ADP輸送体となり、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）に、ATPを送り出して、変わりに、ADPと結合する。ミトコンドリア内のATPと結合したATP-ADP輸送体は、再び、コンホメーションが変化して、ミトコンドリア内側に向いたコンホメーションのATP-ADP輸送体となり、ミトコンドリア内に、ADPを輸送する。
　ミトコンドリア内は、ATP（正味の電荷は−４）を送りだし、ADP（正味の電荷は−３）を取り込むので、差し引き、負電荷を一つ、送り出すが、その起電力は、プロトン濃度勾配が作る膜電位（）に依存している。

　３．Ca²⁺の輸送系
　ミトコンドリアには、Ca²⁺（カルシウムイオン）の輸送に関与する、輸送系１（流入系：influx）と、輸送系２（流出系：efflux）とが、存在する（注３）。輸送系１と輸送系２は、共役（coupling）している。

　輸送系（流入系）１は、Ca²⁺-uniporterによる輸送により、膜間スペース（膜間腔）のCa²⁺を、ミトコンドリア内（マトリックス）に、流入させる。ミトコンドリア内膜の膜電位（）が、マトリックス側が負（−）な為、陽イオンのCa²⁺を引き寄せ、Ca²⁺が流入する。輸送体１によるCa²⁺の流入（influx）は、呼吸鎖により、H⁺がミトコンドリア外に流出（efflux）することに、依存する。

　輸送系２（流出系）は、Na⁺-Ca²⁺交換輸送体（NCE：Na⁺/Ca²⁺ antiporter）による対向輸送により、マトリックスのCa²⁺を、膜間スペースに、流出させ（汲み出す）、交換に、Na⁺を流入させる）。輸送系２は、Na依存性にCaを流出（Efflux）させる経路（Na⁺-dependent pathway for Ca²⁺）。

　ミトコンドリアは、小胞体や、筋小胞体と同様に、細胞質ゾルのCa²⁺濃度を、安定させる（注４）：細胞質ゾルの［Ca²⁺］が上昇すると、輸送系１による、Ca²⁺のマトリックスへの流入が増加するが、輸送系２による、Ca²⁺の膜間スペースを経た、細胞質ゾルへの流出速度は、変化しない（流入＞流出。その結果、ミトコンドリア内（マトリックス）の［Ca²⁺］（Ca_m）は、増加）し、細胞質ゾルの［Ca²⁺］は、もとのレベルに低下する。逆に、細胞質ゾルの［Ca²⁺］が低下すると、輸送系１による、Ca²⁺のマトリックスへの流入が低下するが、輸送系２による、Ca²⁺の膜間スペースを経た、細胞質ゾルへの流出速度は、変化しない（流入＜流出）。その結果、実質的に、［Ca²⁺］は、マトリックスから、細胞質ゾルに流出して、細胞質ゾルの［Ca²⁺］は、もとのレベルに増加する。

　Zhu等の培養細胞を用いた実験結果によると、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（［Ca²⁺］：Ca_m）が減少すると、膜電位（_m：）は低下し、その後、シトクロムｃ（cytochrome c）の放出など、アポトーシス（apoptosis）が起こり、細胞は死ぬ。反対に、トコンドリア内Ca²⁺濃度（［Ca²⁺］：Ca_m）が増加ししても、膜電位（_m）は低下するが、細胞は、アポトーシスでなく、壊死（necrosis）で、死ぬ（注５）。

　Al-Nasserの実験結果では、PTPが開口すると、ミトコンドリアが膨化し、膜電位が低下し、ミトコンドリア内に蓄積されていたCa²⁺（accumulated Ca2+）が、放出される。
　Bernardiの実験結果では、PTP（の開口）は、Ca²⁺の存在下でも、非存在下でも、膜電位（the proton electrochemical gradient：delta mu H⁺）で制御されていて（controlled）、膜電位の崩壊（a collapse of the membrane potential）が原因（cause）で、PTPが開口する。
　ミトコンドリア内（マトリックス）が酸性だと（at acidic matrix pH values）、PTPの開口（induction）は、防止された。ミトコンドリア内にCa²⁺が蓄積すると、マトリックスがアルカリ性になり、膜電位の低下（menbrane depolarization）が起こる。
　PTPの開口（induction）は、Ca²⁺に依存する：Ca²⁺が、ミトコンドリア内に流入すると、膜透過性が亢進し、ミトコンドリアの膨化、膜電位の低下が起こる。Ca²⁺（Ca_mの増加）が、ミトコンドリア内で、膜電位（delta mu H⁺：�刄ﾊ_H⁺）を変化させ、PTPの開口（induction）を引き起こすためとも考えられている。
　なお、PTPの開口がCa²⁺に依存するのは、PTP（a non-specific pore）を構成する為には、ANT（adenine nucleotide translocase) が、CyP-D（cyclophilin-D）と結合する際に、Ca²⁺を介する変化（ a calcium-mediated conformational change.）が必要な為とする説もある（Halestrap）。酸化ストレス（oxidative stress）は、CyP-DのANTへの結合を、増加させる。細胞内pHが、7.0以下に低下すると、Ca²⁺によるPTPの開口（ミトコンドリア内膜の透過性亢進：mitochondrial permeability transition）は、起こりにくくなる。

　４．H⁺やK⁺の輸送系
　１）．H⁺/K⁺交換輸送体（H⁺/K⁺ exchanger：KHE）
　H⁺-K⁺交換輸送体（H⁺-K⁺ exchanger）は、 H⁺-K⁺ antiporterとも呼ばれる。
　H⁺-K⁺ exchanger（H⁺-K⁺交換輸送体）は、K⁺をマトリックスから流出（efflux）させ、交換に、H⁺をマトリックスに輸送する。
　H⁺-K⁺ exchanger（KHE）は、特異性が低い：H⁺-K⁺ exchanger が、H⁺と交換に輸送するのは、K⁺に限らない。H⁺-K⁺ exchanger は、Ｋ⁺と、Na⁺と、Li⁺とを、区別しない（does not discriminate）ので、Ｈ⁺と交換に、Na⁺や、Li⁺をも輸送する。
　従って、H⁺-K⁺ exchangerは、非特異的に、H⁺-Na⁺ exchanger（NHE、H⁺-Na⁺ antiporter）としても機能する。
　H⁺-K⁺ exchangerの活性は、マトリックスの遊離（free）Mg²⁺濃度が低下すると、増加する。H⁺-K⁺ exchangerの活性は、低浸透圧液（hypotonic media）内や、浸透圧膨張（osmotic swelling）後に、増加する。
　H⁺-K⁺ exchangerの活性は、pHを上昇させると、増加する。H⁺-K⁺ exchangerの活性は、マトリックスのH⁺により、抑制される（Beavis等）。

　２）．Na⁺/H⁺交換輸送体（Na⁺/H⁺ exchanger：NHE）
　総ての組織のミトコンドリアには、Na⁺/H⁺交換輸送体（Na⁺/H⁺ exchanger：NHE）も存在する。
　NHE（Na⁺/H⁺ exchanger）は、ミトコンドリア内のpHや、容量（浸透圧）を調節する：Na⁺をミトコンドリア内（マトリックス）に取り込み、マトリックスのH⁺を、ミトコンドリア外に、押し出す（extrusion ）。
　NHE（Na⁺/H⁺交換輸送体）は、H⁺を輸送するが、K⁺の輸送は行わない。
　NHEの最適pHは、7.0であり、NHEの活性は、pHが上昇すると、直線的に、低下する。
　NHE（Na⁺/H⁺ antiporter）は、NCE（Na⁺/Ca²⁺ antiporter）より、作用が、早い（早くNa⁺を、マトリックスに輸送する）。
　NHEは、恐らく、輸送系１（Ca²⁺-uniporter）と、輸送系２（Na⁺/Ca²⁺ antiporter）の共役によって営まれる、Ca²⁺濃度の維持（steady-state Ca²⁺ cycling）に、貢献している（注６）。

　５．その他
　・ミトコンドリア外膜には、ポリン（porin）と言う穴構造（外膜チャネル）が存在し、大きさ１０ｋD以下の分子は、自由拡散で通過する。従って、膜間スペース（膜間腔）の代謝産物やイオンの濃度は、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）と同等になっている。
　
　・オキサロ酢酸,、乳酸は、ミトコンドリア内膜や外膜を通過して、ミトコンドリア内（マトリックス）と、ミトコンドリア外（細胞質ゾル）間を移動出来ない。

　・ピルビン酸は、ピルビン酸-H⁺共輸送体(ピルビン酸-H⁺共輸送系）により、水素イオン（H⁺：プロトン）と共に、ミトコンドリア内膜や外膜を通過して、マトリックスと、細胞質ゾル間を移動出来る。

　・リンゴ酸、α-ケトグルタル酸は、リンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体により、
、グルタミン酸、アスパラギン酸は、グルタミン酸-アスパラギン酸輸送体により、それぞれ、ミトコンドリア内膜や外膜を通過して、マトリックスと、細胞質ゾル間を移動出来る。
　
　・ミトコンドリア内（マトリックス）のクエン酸は、担体蛋白質により、ミトコンドリア外に輸送され、交換に、ミトコンドリア外のリン酸が、ミトコンドリア内に、輸送される。

　・脂肪酸は、acyl-CoAとなった後、カルニチンと結合して、ミトコンドリア内膜を通過して、マトリックスに移動し、β-酸化される。

　・リン酸（Pi）は、膜間スペース（膜間腔）からミトコンドリア内に輸送され、交換に、水酸化イオン（OH^-）が、ミトコンドリア内から、膜間スペースに輸送される。

　注１：ミトコンドリア外で行われる解糖で、１分子のブドウ糖（グルコース）が、２分子のピルビン酸に分解される際に、差し引き、２分子のNADH₂⁺と、２分子のATPとが、生成される。
　２分子のピルビン酸は、ミトコンドリア内に輸送されて、TCA回路で代謝され、６分子のNADH₂⁺と、２分子のFADH₂⁺と、２分子のGTPとが、生成される。
　ミトコンドリア内では、この他、脂肪酸のβ-酸化により生成されるアセチル-CoAが、TCA回路で代謝され、NADH₂⁺が生成される。

　注２：リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルを構成する、リンゴ酸輸送系（リンゴ酸-α-ケトグルタル酸輸送体）による輸送は、可逆的で、リンゴ酸（NADH₂⁺）を、ミトコンドリア内から、ミトコンドリア外に輸送したり（糖新生時）、反対に（逆に）、リンゴ酸（NADH₂⁺）を、ミトコンドリア外から、ミトコンドリア内に輸送する（運動時）。
　しかし、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルでは、ミトコンドリア内のm-AST（m-GOT）による反応は、オキザロ酢酸を、アスパラギン酸に変換する方向に進行し、逆行しないと言う。従って、リンゴ酸-アスパラギン酸シャトルを構成する、グルタミン酸-アスパラギン酸輸送体による輸送は、もっぱら、ミトコンドリア内のアスパラギン酸を、ミトコンドリア外に輸送し、ミトコンドリア外のグルタミン酸を、ミトコンドリア内に輸送する。

　注３：ミトコンドリア内へCa²⁺（カルシウムイオン）を輸送する（流入させる、取り込む）輸送系１では、ミトコンドリア内（マトリックス）が、負（−）に分極していることに依存している。輸送系１を担う分子は、mCU（mitochondrial Ca²⁺ uniporter）と命名されている。mCUによるCa²⁺取り込み輸送は、Chlorpromazine、Imipramineなどの向精神薬（精神安定剤）により、阻害される。mCUによる、ミトコンドリア内へのCa²⁺取り込みは、ミトコンドリア内（マトリックス）が、負（−）に分極している膜電位（_m）に依存している。従って、脱共役剤（CCCP、FCCPなど）により、膜電位が消失すると、ミトコンドリア内へのCa²⁺取り込みが、行われない。
　ミトコンドリア外へCa²⁺を輸送する（流出させる）輸送系２を担う分子は、mNCE（mitochondrial Na⁺-Ca²⁺ exchanger）と命名されている。mNCEによるCa²⁺流出輸送は、Clonazepamなどの向精神薬（精神安定剤）により、阻害される。
　mPTP（mitochondrial permeability transition pore）分子は、VDAC（voltage-dependent anion channel:電位依存性陽イオンチャネル、porinと同じ）、ANT（adenine nucleptide translocase：ATP-ADP輸送体である、ATP-ADPトランスロケータ）、CyP-D（cyclophilin-D）の複合体と考えられている。mPTPは、生理的条件下では開口しないが、アポトーシス誘発因子のBaxは、mPTPを開口させる。mPTPが開口すると、ミトコンドリア内（マトリックス）に、細胞質ゾルから流入が起こり、ミトコンドリアは膨化し、アポトーシスが惹起される。
　小胞体内は、Ca²⁺濃度が高いが、ミトコンドリアは、小胞体と、密な接触があると言う。
　IP3（イノシトール3リン酸）は、小胞体のCa²⁺チャネル（IP₃受容体）に結合して、Ca²⁺を細胞質ゾルに放出させたり、ミトコンドリアから、Ca²⁺を細胞質ゾルに放出させ、細胞内Ca²⁺濃度を上昇させる。細胞膜のチャネルからも、Ca²⁺が細胞内に流入する。

　注４：Ca²⁺（カルシウムイオン）は、ミトコンドリアでのエネルギー産生（ATP産生）を調節する。
　Ca²⁺は、エネルギー産生（ATP産生）に関与する、ミトコンドリア内の３つの酵素活性を調節する。３つの酵素とは、ピルビン酸脱水素酵素（pyruvate dehydrogenase complex）、イソクエン酸脱水素酵素（NAD⁺-linked isocitrate dehydrogenase）、α-ケトグルタル酸脱水素酵素（2-oxoglutarate dehydrogenase）。
　細胞質ゾルのCa²⁺（[Ca²⁺]_c：Ca_c）濃度が上昇し、ミトコンドリアが、Ca²⁺を取り込む（uptake）と、これらの酵素活性が、高まり、エネルギー産生（ATP産生）が、増加する。従って、ミトコンドリア内へのCa²⁺輸送は、生体のエネルギー需要が高まって、エネルギー産生を必要としていることを伝える（relay）ことが、重要な作用の一つ。
　なお、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（ [Ca²⁺]_m：Ca_m）は、心筋細胞では、非収縮時（a resting level）は<100nMで、頻回の収縮時（over the course of many contractions）には、600nMに増加する。

　注５：Zhu等によると、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）が減少すると、アポトーシスが起こると言う。
　培養細胞を用いた実験結果によると、細胞外（培養液）のCa²⁺濃度（Ca_o）を低くすると、早期に、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）と、膜電位（：_m）とが、減少（reduction）し、その後、シトクロムｃ（cytochrome c）が放出され、カスパーゼ（caspase）が活性化され、アポトーシス（apoptosis）が起こる。ミトコンドリアのPTP（mitochondrial permeability transition pore）を阻害する、シクロスポリンA（cyclosporin A）や、Bcl-2は、ミトコンドリア内Ca²⁺（Ca_m）の放出を阻害し、アポトーシスを抑制した。
　反対に、（培養液のCa²⁺濃度を高め、）ミトコンドリアにCa²⁺を過補充（overload）し、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（［Ca²⁺］：Ca_m）を高めると、細胞は、アポトーシスでなく、壊死（necrosis）で、死ぬ：細胞外Ca²⁺（Ca_o）が過剰に存在すると、ミトコンドリア内Ca²⁺（Ca_m）も増加し、同時に、１時間後をピークに、膜電位（_m）が低下（decrease）し、２時間後には、壊死（necrosis）が起こる。
　ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）の低下と、膜電位（_m）の低下は、アポトーシスの共役した反応（a coupled reaction for apoptosis）だが、両者は、壊死では、脱共役（was uncoupled）している：壊死では、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）が上昇すると、膜電位（）_m）が低下し、壊死が起こる。
　クロナゼパム（Clonazepam）は、ミトコンドリアのNa⁺-Ca²⁺交換輸送体（Na/Ca exchanger）を比較的特異的に阻害する。クロナゼパムは、（培養液の高いCa²⁺濃度の為に、）過剰に増加したミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）を軽減させ、壊死から、細胞を防御することが出来ると言う（この論文で、ミトコンドリアの「Na/Ca exchanger」とは、輸送系２のことのようだが、輸送系２だと、Ca²⁺を、ミトコンドリア内からミトコンドリア外に輸送するので、阻害すると、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度のCa_mは、むしろ増加すると考えられる）。
　なお、小胞体（endoplasmic reticulum）では、Ca²⁺-ATPaseが、Ca²⁺を、小胞体内に蓄積させる。thapsigarginは、小胞体（endoplasmic reticulum）のCa²⁺-ATPaseを強力に阻害する。thapsigarginは、多くの培養細胞株（various cell lines.）に、アポトーシスを誘導する。胸腺細胞（thymocytes）は、極く少量のthapsigarginによりアポトーシスが誘導されるが、PTP（の開口）を阻害するシクロスポリンA（cyclosporin A）は、このアポトーシスを、阻害出来る。しかし、thapsigarginは、細胞外（extracellular）のCa²⁺（Ca_o）を除去し（after removal）、ミトコンドリア内Ca²⁺（Ca_m）が蓄積しないようにしても、アポトーシスを誘導する。

　注６：マトリックスのpHが低い（呼吸鎖の活動が低く、マトリックスにH⁺が多い）時には、NHEの方が、NCE（輸送系２）より優位に作用して、Na⁺が、NHEにより、マトリックスに輸送され、NCEによるCa²⁺流出が抑制されるが、輸送系１（Ca²⁺-uniporter）によるCa²⁺流入も抑制されているので、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）は、維持される。
　反対に、マトリックスのpHが高い（呼吸鎖の活動が高く、マトリックスにH⁺が少ない）時には、NHEの活性が抑制され、NHEより、NCE（輸送系２）の方が優位に作用して、Na⁺が、NCE（輸送系２）により、マトリックスに輸送され、NCE（輸送系２）によるCa²⁺流出が増加するが、輸送系１（Ca²⁺-uniporter）によるCa²⁺流入も増加するので、ミトコンドリア内Ca²⁺濃度（Ca_m）は、維持されると、考えられる。

　参考文献
　・ヴォート生化学（東京化学同人、2003年、第４刷）．
　・Zhu LP, et al (2000) Mitochondrial Ca²⁺ homeostasis in the regulation of apoptotic and necrotic cell death. Cell Calcium 28: 107-117.
　・Szewczyk A, et al (2002) Mitochondria as a Pharmacological Target. Pharmacological Reviews 54:101-128.
　・Bernardi P (1999) Mitochondrial Transport of Cations: Channels, Exchangers, and Permeability Transition. Physiological Reviews 79:1127-1155.
　・Bernardi P (1992) Modulation of the mitochondrial cyclosporin A-sensitive permeability transition pore by the proton electrochemical gradient. Evidence that the pore can be opened by membrane depolarization. J Biol Chem  267: 8834-8839.
　・Beavis AD, et al (1990) Evidence for the allosteric regulation of the mitochondrial K⁺/H⁺ antiporter by matrix protons. J. Biol. Chem. 265: 2538-2545, 1990.
　・Halestrap AP (1999) The mitochondrial permeability transition: its molecular mechanism and role in reperfusion injury. Biochem Soc Symp 66: 181-203.
　・Al-Nasser IA (1999) Salicylate-induced kidney mitochondrial permeability transition is prevented by cyclosporin A. Toxicol Lett 105: 1-8.

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