尿細管細胞

　尿細管細胞

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　腎臓の尿細管細胞では、原尿中からNa⁺やCl^-を再吸収し、原尿中にH⁺やK⁺を分泌する。
　H⁺が１ケ、尿中に排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が３ケ、血液中に取り込まれる（再吸収される）。

　先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、吐物からは、Cl^-を体外に喪失し、尿中からは、H⁺とK⁺とを喪失し、血中に、HCO₃^-が蓄積する。その結果、血液は、アルカリ性（低Cl血症と低K血症を伴う、代謝性アルカローシス）となり、尿は、酸性（奇異性酸性尿）となる。

　尿細管腔側（刷子縁膜側：apical site）に存在するNa⁺/H⁺交換輸送体は、原尿中から、Na⁺を細胞内に取り込み、交換に原尿中にH⁺を分泌する。細胞内に取りこまれたNa⁺は、基底膜側（血管側：basal site）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseや、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、細胞外（血液中）に輸送される。
　尿細管腔側に存在するNa⁺-Cl^-共輸送体は、Na⁺を再吸収するのに、Cl^-を必要とする。

　一次性能動輸送：血管側（基底膜側）に存在するNa⁺/K⁺-ATPaseにより、Na⁺が細胞内から汲み出され、Na⁺の濃度勾配が形成される。
　二次性能動輸送：このNa⁺の濃度勾配を利用して、Na⁺/H⁺交換輸送体が機能し、尿細管腔側（刷子縁膜側）から、細胞内に、H⁺が取り込まれ、H⁺（プロトン）の濃度勾配が形成される。
　三次性能動輸送：さらに、この細胞内に能動輸送されたH⁺を利用して、ペプチド輸送体が、尿細管腔側がら、細胞内に、ペプチドを取り込む。
　Na⁺/K⁺-ATPaseが機能しないと、Na⁺/H⁺交換輸送体や、ペプチド輸送体も、機能しなくなる。

　１．尿細管細胞に存在する輸送体
　１）．Na⁺/K⁺-ATPase
　Na⁺/K⁺-ATPase（Sodium Pump）は、３ケのNa⁺を細胞外に汲み出すのに伴い、２ケのK⁺を細胞内に取り込む（近位尿細管、Henle係蹄上行脚、遠位尿細管、集合管）。
　Na⁺/K⁺-ATPaseで細胞内に取りこまれたK⁺は、尿細管腔側か基底膜側（血管側）に存在するK⁺チャネルや、K⁺-Cl^-共輸送体から、細胞外に輸送される。

　２）．Na⁺チャネル、K⁺チャネル、Cl^-チャネル、水チャネル
　Na⁺チャネル（ENaC：epithelial sodium channel）は、尿細管腔側に存在する、原尿中から、細胞内にNa⁺を流入させる主要な経路（集合管）。カリウム保持性利尿薬は、遠位尿細管や集合管のNa⁺チャネル（ENaC）を阻害し、Na⁺の尿細管細胞内への流入を抑制し、Na⁺再吸収を抑制する。
　水（H₂O）は、AQP-1（aquaporin-1）から流入する。

　３）．Na⁺/H⁺交換輸送体（Na⁺/H⁺ exchanger：NHE)
　原尿中からNa⁺を取り込み（再吸収し）、交換に、H⁺を排泄させる（近位尿細管、Henle係蹄上行脚）。
　H⁺の排泄は、主に、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE、注１）)によって行われる。
　Na⁺/H⁺交換輸送体で、H⁺が排泄され、交換に再吸収されるNa⁺は、Na⁺-HCO₃^-共輸送系で、血液中に、取り込まれる。そのため^、H⁺が、１ケ排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が３ケ、血液中に、取り込まれる（再吸収される）。

　また、V型H⁺-ATPaseによっても、H⁺の排泄が行われる（近位尿細管）。
　サイアザイド系利尿薬などにより、尿細管細胞中のNa⁺が減少すると、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE)の作用が減弱し、原尿中へのH⁺排泄が低下する。

　４）．Na⁺-Cl^-共輸送体（Na⁺-Cl^- cotransporter）、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（Na⁺-K⁺-2Cl^- cotransporter）
　Na⁺-Cl^-共輸送体は、尿細管腔側に存在し、Na⁺とCl^-を共輸送する（遠位尿細管）。サイアザイド系利尿薬（thiazide）は、Na⁺-Cl^-共輸送体を阻害し、Na⁺やCl^-の吸収を抑制する。
　Na⁺-Cl^-共輸送体は、vasopressin（AVP)により、K⁺も共輸送（注２）する、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体（bumetanideで阻害される）に、modeが変換される（この変換には、cAMPが関与する）。ループ系利尿薬は、NaClの再吸収が最も盛んなHenle係蹄上行脚で、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体を阻害して、Na⁺やK⁺やCl^-の再吸収を抑制する。
　両者とも、furosemideに感受性がある（活性が阻害される）。

　５）．K⁺-Cl^-共輸送体（K⁺-Cl^- cotransporter）
　K⁺とCl^-を、細胞内から、細胞外（血液中）に汲み出す（近位尿細管、Henle係蹄上行脚、集合管：尿細管腔側）。

　６）．Na⁺-ブドウ糖共輸送体（SGLT：sodium-dependent glucose transporter)
　SGLT（Na⁺-ブドウ糖共輸送体）は、Na⁺と一緒に、グルコース（ブドウ糖）、アミノ酸、リン酸などを、尿細管腔の原尿中から、細胞内に、共輸送する（近位尿細管）。
　Na⁺は、尿細管腔の原尿中から、SGLTや、Na⁺/H⁺交換輸送体により、細胞内に取り込まれる。
　尿細管腔側（原尿中）から細胞内の取り込まれたNa⁺は、Na⁺/K⁺-ATPase（Na⁺,K⁺-ATPアーゼ）により、血管側へ汲み出される。このように、細胞内のNa⁺濃度勾配は、Na⁺,K⁺-ATPaseにより、維持される。

　７）． Na⁺-HCO₃^-共輸送系（Na⁺-HCO₃^- cotransporter：NBC-1）
　Na⁺は、重炭酸イオン（HCO₃^-）と共に、細胞外（血液中）に輸送される（近位尿細管、Henle係蹄上行脚）。
　K⁺が欠乏していると、Na⁺/K⁺-ATPaseが使用しにくく、Na⁺-HCO₃^-共輸送系でNa⁺を汲み出すと思われる。低K血症で、HCO₃^-が細胞外（血液中）に輸送されると、アルカローシスになり、細胞内には、H⁺が増加することになる。
　 H⁺が、１ケ排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が３ケ、血液中に、取り込まれる（再吸収される）。

　８）．H⁺-ATPase
　V型H⁺-ATPaseは、近位尿細管、集合管で、H⁺を排泄する。
　集合管のIC cell（interclated cell：間在細胞、介在細胞、注３）の内、Interecalated Type A cellでは、H⁺-ATPaseは、尿細管腔側に存在して、H⁺を分泌（排泄）する。また、Interecalated Type B cellでは、H⁺-ATPaseは、基底膜側（血管側）に存在し、H⁺を細胞外に汲み出す。
　低浸透圧は、H⁺-ATPaseを活性化させ、H⁺分泌（排泄）を増加させ、重炭酸イオン（HCO₃^-）の再吸収を増加させる。

　９）．CA（carbonic anhydrase）
　CA（carbonic anhydrase：炭酸脱水酵素）は、以下の反応を触媒する。
　CO₂＋H₂O⇔H₂CO₃⇔H⁺＋HCO₃^-
　炭酸脱水酵素阻害薬は、CAを阻害して、Na⁺/H⁺交換輸送体による、尿細管からのNa⁺再吸収を抑制し、Na⁺排泄を亢進させる。
　尿細管細胞内で、CAにより生成されたH⁺は、Na⁺/H⁺交換輸送体により、原尿中に排泄され、原尿中のNa⁺が、尿細管細胞内に取り込まれる。また、CAにより生成された重炭酸イオン（HCO₃^-）は、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、細胞外（血液中）に汲み出される。
　このように、CA、Na⁺/H⁺交換輸送体、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、尿細管細胞内に、水（H₂O）と二酸化炭素（CO₂）を取り込んで、H⁺を原尿中に排泄し、Na⁺を原尿中から細胞外（血液中）に再吸収し、また、重炭酸イオン（HCO₃^-）を細胞外（血液中）に汲み出す（近位尿細管）。

　１０）．H⁺/K⁺-ATPase
　H⁺/K⁺-ATPaseは、髄質部集合管（MCD)で、H⁺を尿細管腔内（原尿中）に分泌し、K⁺を原尿中から、再吸収する（図には示してない）。
　H⁺/K⁺-ATPaseは、皮質部集合管（CCD)のIC cellの尿管腔側にも存在する（Type A cellにもType B cellにも存在する）。K⁺欠乏時には、H⁺/K⁺-ATPaseで、K⁺の再吸収を優先し、H⁺を分泌（排泄）する。

　１１）．Cl^--HCO₃^-交換輸送体（Cl^--HCO₃^- exchanger） 　
　集合管のIC cellの内、Interecalated Type A cellでは、Cl^--HCO₃^-交換輸送体が基底膜側（血管側）に存在し、Interecalated Type B cellでは、Cl^--HCO₃^-交換輸送体が尿細管腔側に存在している（図には示してない）。

　１２）ペプチド輸送体
　従来は、蛋白質は、ペプチドから、アミノ酸に分解され、アミノ酸輸送体（注４）により、再吸収されると考えられていた。しかし、現在は、アミノ酸輸送体と異なり、ペプチドの形で、再吸収する、ペプチド輸送体の存在が、明らかにされた。腸管からのアミノ酸の吸収は、ペプチド、アミノ酸、蛋白の順に速いという：ペプチドの形の方が、腸管から、吸収されやすい。ペプチドは、肝臓で、アミノ酸に分解されるという（注５）。

　ペプチド輸送体は、H⁺（プロトン）が、Na⁺/H⁺交換輸送体により、原尿中（尿細管腔側）に輸送されることで形成される、H⁺の濃度勾配を利用して、ペプチドを、能動輸送する。その際、H⁺は、細胞内に、輸送される。

　尿細管腔側で、９ケのNa⁺が、Na⁺/H⁺交換輸送体から細胞内に取り込まれたとすると、基底膜側（血管側）では、６ケのNa⁺が、Na⁺/K⁺-ATPaseにより（２ATP消費する）、細胞外（血液中）に輸送され、３ケのNa⁺がNa⁺-HCO₃^-共輸送系により、細胞外（血液中）に輸送される。

　ｃAMPは、PKA（Aキナーゼ）を介して、Na⁺/K⁺-ATPase、Na⁺/H⁺交換輸送体、Na⁺チャネル（ENaC）、Cl^-チャネルを活性化させる。しかし、ｃAMPは、PKAを介して、Na⁺-HCO₃^-共輸送系を抑制する。
　PKC（Cキナーゼ）は、Na⁺/H⁺交換輸送体と、Na⁺-HCO₃^-共輸送系とを、活性化する。
　
　糸球体で濾過されたNaHCO₃は、Na⁺と重炭酸イオン（HCO₃^-）になる：原尿中のNa⁺は、Na⁺/H⁺交換輸送体によって、尿細管管細胞内に取り込まれ、交換に分泌（排泄）されるH⁺が、原尿中の重炭酸イオン（HCO₃^-）と反応し、H₂CO₃となり、刷子縁にあるCAにより、CO₂とH₂Oに分解され、CO₂は尿細管細胞に拡散して行く。
　NaHCO₃のNa⁺は、約半分が、近位尿細管で再吸収される。
　NaHCO₃の方が、NaClより吸収されやすいので、原尿中のCl^-濃度は、次第に高くなる。

　２．先天性肥厚性幽門狭窄症と代謝性アルカローシス
　先天性肥厚性幽門狭窄症（congenital hypertrophic pyloric stenosis）では、HCl（H⁺＋Cl^-）を体外に喪失してしまい、低Cl性代謝性アルカローシス（低Cl血症を伴うアルカローシス）になり易い。この代謝性アルカローシスの治療には、生理食塩水（NaCl：0.45-0.9% saline)が用いられる。

　近位尿細管では、Na⁺は、Na⁺-HCO₃^-共輸送系（Na⁺-HCO₃^- cotransport system：NBC-1）により、重炭酸イオン（HCO₃^-）と共に、細胞外（血液中）に輸送される。また、Na⁺は、Cl^-と共に、Na⁺-Cl^-共輸送体（Na⁺-Cl^- cotransporter）により、尿細管腔の原尿中から、細胞内に取り込まれる。

　先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐により、水分も喪失し、細胞外液量が減少し、アルドステロンが分泌され、腎臓の尿細管でNa⁺再吸収を増加させ、水分を再吸収しようとしている。
　尿細管腔側で、原尿中（糸球体濾液中）からNa⁺を再吸収する際に、Na⁺-Cl^-共輸送体を使用するには、Cl^-も必要。しかし、本症では、Cl^-が欠乏しているので、Na⁺を再吸収するためには、Na⁺-Cl^-共輸送体を使用しにくい。そこで、Na⁺を再吸収するために、Na⁺/H⁺交換輸送体を使用するので、Na⁺の再吸収と交換に、細胞内のH⁺が、排泄される。細胞内のH⁺は、CAによって供給されるが、同時に、細胞内に多くなる重炭酸イオン（HCO₃^-）は、血管側（basal sitel）に存在するNa⁺-HCO₃^-共輸送系を使用して、細胞内Na⁺と共に、細胞外（血液中）に輸送される。つまり、H⁺が１ケ、尿中に排泄される毎に、Na⁺が１ケと、HCO₃^-が３ケ、血液中に取り込まれる（再吸収される）。このように、本症では、血管側（basal sitel）では、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、血液中に重炭酸イオン（HCO₃^-）が汲み出される為、血液は、アルカリ性（アルカローシス）になるが、尿細管腔側（apical site）では、Na⁺/H⁺交換輸送体により、尿中にH+が排泄される為、尿は、酸性になる。
　アルカローシスになっている段階では、PKC（Cキナーゼ）を介して、Na⁺-HCO₃^-共輸送系も活性化され、Na⁺/H⁺交換輸送体により細胞内に取り込まれたNa⁺を、細胞外に汲み出すと考えられる。

　先天性肥厚性幽門狭窄症では、低K血症が見られる。低K血症になるのは、アルカローシスのため、H⁺が細胞外液に移動し、K⁺が細胞内に移動するため。また、細胞外液量が減少し、アルドステロン分泌が増加し、Na⁺を再吸収するために、Na⁺/K⁺-ATPaseの活性も高まり、K⁺の尿中への排泄が増加するため、低K血症になる。

　奇異性酸性尿（paradoxical aciduria）と言って、血液はアルカローシス（アルカリ性）で、血液中には、H⁺が欠乏しているのに、尿中へのH⁺排泄が増加して、尿の酸性度が増す。これには、下記のような理由が考えられる。
　・K⁺が欠乏していると、細胞内はアシドーシスの状態のため、酸の分泌が増加する。K⁺欠乏時には、集合管のK⁺を尿細管腔側に存在するH⁺/K⁺-ATPaseにより、K⁺の再吸収を優先し、H⁺を分泌（排泄）する。そのため、アルカロースで、H⁺が欠乏しているのに、原尿中にH⁺が排泄される。
　・Na⁺-HCO₃^-共輸送系を使用して、重炭酸イオン（HCO₃^-）を細胞外（血液中）に輸送しているので、細胞内にH⁺が増加する。増加するH⁺を、H⁺-ATPaseやNa⁺/H⁺交換輸送体を使用して、原尿中に排泄するので、酸性尿になる。
　・Cl^-、K⁺が欠乏していると、Na⁺-Cl^-共輸送体やNa⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体を使用して、Na⁺を再吸収出来にくいので、Na⁺/H⁺交換輸送体を使用して、Na⁺を再吸収し、細胞内のH⁺を、原尿中に排泄する。

　このように、先天性肥厚性幽門狭窄症では、嘔吐によりCl^-が喪失し、尿中に、H⁺とK⁺とが排泄され、奇異性酸性尿になり、血中に、HCO₃^-が蓄積し、代謝性アルカローシスになる。

　本症の治療として、生理食塩水の点滴などで、NaClと水分を補給すると、腎臓からNa⁺や水を再吸収する必要が軽減され、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、Na⁺と重炭酸イオン（HCO₃^-）を、細胞外（血液中）に汲み出さなくなる。そして、Na⁺を再吸収するために、Na⁺/H⁺交換輸送体より、Na⁺-Cl^-共輸送体を使用して、Cl^-を再吸収するので、Na⁺-HCO₃^-共輸送系により、重炭酸イオン（HCO₃^-）を、細胞外（血液中）に汲み出さなくなるので、アルカローシスが補正される。

　参考文献：カラー図説　人体の正常構造と機能　V腎・泌尿器（日本医事新報社）

　注１：ミトコンドリアにも、Na⁺/H⁺交換輸送体（NHE）が存在し、H⁺を輸送するが、K⁺の輸送は行わない。
　NHEの最適pHは、7.0であり、NHEの活性は、pHが上昇すると、直線的に、低下する。

　注２：原尿中の濾過されたK⁺は、まず、近位尿細管で水の再吸収伴う濃度勾配で、拡散により、受動的に再吸収される（濾過されたK⁺の約５０％が再吸収される）。また、Henle係蹄上行脚では、電気勾配（尿管腔側が陽性）による受動輸送と、Na⁺-K⁺-2Cl^-共輸送体による能動輸送により、K⁺は、効率良く再吸収される。そのため、遠位尿細管に達するのは、濾過されたK⁺の１０％に過ぎないとされる。
　皮質部集合管（CCD)では、K⁺を、PC cell（principal cell：主細胞、別名、CD cell：collecting duct cell）から能動的に分泌している。このPC cellからのK⁺分泌は、基底膜側（血管側）から、Na⁺/K⁺-ATPaseにより、K⁺を能動的に細胞内に取り込み、拡散により、K⁺を受動的に、尿細管腔側に、拡散させることで、K⁺分泌が行われる。また、皮質部集合管では、尿細管腔側に存在するK⁺-Cl^-共輸送体によっても、K⁺分泌が行われる。
　しかし、K⁺欠乏時には、K⁺を尿細管腔側のH⁺/K⁺-ATPaseにより、再吸収する（集合管のIntercalated Type A cellsに存在するH⁺/K⁺-ATPaseにより、K⁺を再吸収する）。
　K⁺輸送は、皮質部集合管（CCD)のNa⁺/K⁺-ATPaseや、髄質部集合管（MCD)のH⁺/K⁺-ATPaseにより調節される。
　H⁺分泌は、H⁺-ATPaseや、H⁺/K⁺-ATPaseで調節されるという。

　注３：集合管のIC cellは、H⁺を分泌し、K⁺を再吸収する。また、代謝性アルカローシスでは、重炭酸イオン輸送を分泌する。
　PC cellは、Na⁺やClを再吸収し、K⁺を分泌する。また、バゾプレシン刺激により、水を再吸収する。

　注４：アミノ酸輸送体には、下記のような種類が知られている。
　１）．CATファミリー（促通拡散型）、
　２）．Na⁺/ＣＴ依存性輸送体ファミリー（PROT、GLYT、Tau）、
　３）．Na⁺/K⁺依存性輸送体ファミリー（ＡＳＣＴ、Glut）、
　４）．アミノ酸輸送体活性因子（ｒBAT、4F2hc）、
　近位尿細管起始部では、濾液（原尿）には、血漿中とほぼ同程度の濃度の、アミノ酸や、ペプチドが、含まれている。しかし、近位尿細管を経る間に、アミノ酸輸送体や、ペプチド輸送体から再吸収され、終端部では、濾液（原尿）に含まれる、アミノ酸や、ペプチドは、ゼロに近くなる。

　注５：大豆ペプチドには、肝臓での脂肪酸のβ酸化を促進させ、肝臓内の中性脂肪（トリグリセリド）濃度を低下させ、肝臓からの中性脂肪の分泌を減少させ、血清中の中性脂肪を低下させる作用があると言う。また、大豆ペプチドは、腸から吸収される際に、脳神経を刺激して、基礎代謝を高めると言う説もある。
　大豆ペプチドのペンタペプチド（Leu-Pro-Tyr-Pro-Arg）には、内因性の摂食調節ペプチドのenterostatin（Val-Prp-Tyr-Pro-Arg）と同様に、コレステロール低下作用や、摂食抑制作用が有ると言う。enterostatinには、抗鎮痛作用、抗健忘作用があるが、ペンタペプチド（Leu-Pro-Tyr-Pro-Arg）には、それらの作用は存在しないと言う.

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