シアリルLe抗原と腫瘍マーカー

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　腫瘍マーカーとして検査される、CA19-9とSLXは、シアリルLeグループ（シアリルルイスグループ）の糖鎖抗原である。
　CA19-9は、シアリルLe^a抗原（sialyl Lewis A：sLe^a）を、SLXは、シアリルLe^x抗原（sialyl Lewis X：sLe^x）を、それぞれ、測定している。
　癌細胞表面に存在するsLe^aやsLe^xは、セレクチンリガンドとして、血管内皮細胞などのセレクチンと結合する。
　糖鎖抗原は、シアル酸やフコースによって修飾されている。
　シアリルLe^a抗原は、ルイス式血液型（Lewis式血液型）のLe^a抗原（ルイスa抗原）が、シアル酸（NeuAc)でシアリル化された構造をしている。

　担癌患者では、癌細胞で産生され、大量に血液中に増加する物質があり、腫瘍マーカーとして、癌の診断や、予後の判定などのために、測定される。
　sLe^aやsLe^xなどの糖鎖抗原は、癌細胞から産生され、CA19-9やSLXなどの腫瘍マーカーとして測定される。
　sLe^aやsLe^xなどの糖鎖抗原を有する癌細胞は、血管内皮細胞のセレクチンと結合するので、腫瘍マーカーのCA19-9やSLXは、癌細胞が血行転移しやすいかの指標に有用。

　sLe^x（sialyl Lewis X：シアリルLe^x抗原）と、sLe^a（sialyl Lewis A：シアリルLe^a抗原）と、ルイス式血液型抗原のLe^a（Lewis A抗原）とLe^b（Lewis B抗原）との関係を下図に示す。

　１．糖鎖抗原：シアリルルイス抗原とルイス式血液型抗原
　シアリルルイス抗原は、腫瘍マーカーとして検査される、糖鎖抗原。
　シアリルルイス抗原は、シアル酸（NeuAc：N-アセチルノイラミン酸）と、ガラクトース（Gal）と、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）と、フコース（Fuc)から構成された糖鎖が、蛋白質に結合している。
　シアリルLe^a抗原（sLe^a：シアリルルイスa抗原）は、ルイス式血液型抗原のLewis A抗原（Le^a）に、シアル酸（NeuAc）が、２→３結合した構造をしている。
　シアリルLe^x抗原（sLe^x：シアリルルイスx抗原）は、Le^xに、シアル酸（NeuAc）が、２→３結合した構造をしている。
　シアリルLe^a抗原（sLe^a）や、シアリルLe^x抗原（sLe^x）は、ルイス式血液型抗原（Le^a、Le^b）と同様に、基幹領域にGal-GlcNAcを有している。しかし、基幹領域のGalとGlcNAcの結合は、一型糖鎖であるsLe^aでは、１→３結合（Galβ1,3GlcNAc）なのに対して、二型糖鎖であるsLe^xでは、１→４結合（Galβ1,4GlcNAc）をしている。　

　ａ）．シアリルLe^a抗原（sLe^a）とシアリルLe^x抗原（sLe^x）の相違点
　シアリルLe^a抗原（sLe^a：シアリルルイスa抗原）は、ガラクトース（Gal）と、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）との結合が、１→３の一型糖鎖。
　それに比して、シアリルLe^x抗原（sLe^x：シアリルルイスx抗原）は、ガラクトース（Gal）と、N-アセチルグルコサミン（GlcNAc）との結合が、１→４の二型糖鎖。
　なお、フコース（Fuc)は、シアリルLe^a抗原（sLe^a）では、１→４結合し、シアリルLe^x抗原（sLe^x）では、１→３結合している。

　２．糖鎖抗原の腫瘍マーカー
　細胞の癌化に伴って、癌細胞からは、シアリルＬｅ^ｘ抗原など、糖鎖抗原の発現が亢進する。
　癌細胞から、産生されるシアリルLe抗原は、血液中に増加するので、腫瘍マーカーとして測定される。
　シアリルLe抗原の腫瘍マーカーとしては、CA19-9やSLXが知られている。

　癌細胞表面のシアリルＬｅ^ｘ系糖鎖や、シアリルＬｅ^a系糖鎖は、セレクチンリガンドとして機能する。
　癌細胞は、表面のシアリルＬｅ^ｘ系糖鎖や、シアリルＬｅ^a系糖鎖を介して、血管内皮細胞のE-セレクチンと結合し、血管内皮細胞に接着し、転移巣を形成する。従って、シアリルＬｅ^ｘ系糖鎖や、シアリルＬｅ^a系糖鎖を発現する癌細胞を有する肺癌患者では、血清E-セレクチン濃度は、予後と相関する。

　ａ）．シアリルLe^a系抗原：CA19-9
　腫瘍マーカーのCA19-9は、シアリルLe^a抗原を測定する。
　シアリルLe^a抗原は、一型糖鎖であり、構造は、NeuAcα2,3Galβ1,3(Fucα1,4)GlcNAcβ1,3Galβ1-R：血液型抗原のLewis A抗原（Le^a）に、シアル酸（NeuAc)が２→３結合した構造をしている。
　シアリルLe^a抗原の合成には、基幹領域のGalβ1→3GlcNAcのGalに、先ず、ST酵素（シアル酸転移酵素、注１）により、シアル酸（NeuAc)を２→３結合させ、シアリルLe^c抗原（ｓLe^c：シアリルルイスc抗原：DUPAN-2）が形成される。次いで、シアリルLe^c抗原のGlcNAcに、Le酵素（ルイス抗原遺伝子酵素）により、フコース（Fuc)を１→４結合させて、シアリルLe^a抗原（CA19-9）が、合成される。
　腫瘍マーカーのCA19-9は、膵癌、胆道系癌などで増加する。CA19-9は、腫瘍でない、膵炎や肝疾患でも、偽陽性に出る。
　CA19-9の陽性率：食道癌0%、胃癌27%、大腸癌37%、肝細胞癌26%、胆道癌59%、膵癌83%、急性膵炎10%、慢性膵炎43%、急性肝炎7%、慢性肝炎11%、肝硬変13%、胆石症22%
　シアリルLe^a抗原の合成には、Le酵素が必要。Le酵素が欠損しているLe(a-b-)の人は、癌があっても、CA19-9値（シアリルLe^a抗原）は、上昇しない（ゼロになる）。しかし、Le(a-b-)の人は、癌があれば、CA19-9値（シアリルLe^a抗原）の前駆体である、シアリルLe^c抗原は、上昇し得るので、DUPAN-2の測定が有用である。DUPAN-2（シアリルLe^c抗原：sLe^c）は、CA19-9（シアリルLe^a抗原：sLe^a）の前駆体である。
　シアリルLe^a抗原（糖鎖）は、消化器系の癌細胞に高頻度に発現して、血管内皮細胞のE-セレクチンと結合して、血行転移を促進させる。

　ｂ）．シアリルLe^x系抗原：SLX、CSLEX、NCC-ST-439
　腫瘍マーカーのSLXは、シアリルLe^x-i抗原を測定する。
　シアリルLe^x抗原は、二型糖鎖であり、構造は、NeuAcα2,3Galβ1,4(Fucα1,3)GlcNAcβ1,3Galβ1-R：Le^x抗原に、シアル酸（NeuAc)が２→３結合している。
　シアリルLe^x抗原系を測定する腫瘍マーカーには、SLX（シアリルＬｅ^ｘ-i抗原：シアリルSSEA-1：difucosyl Ｌｅ^ｘ-1：FH-6抗体で認識する糖鎖構造）、CSLEX（シアリルＬｅ^ｘ抗原：sLe^x：sialyl Lewis X：CSLEX-1抗体で認識する糖鎖構造：乳癌の腫瘍マーカー）、NCC-ST-439（NCC-ST-439抗体で認識する糖鎖構造）、がある。
　SLX（シアリルＬｅ^ｘ-i抗原）は、sLe^x（sialyl Lewis X：シアリルＬｅ^ｘ抗原）に、さらに、GlcNAｃが結合した構造をしている（上図を参照）。
　SLXは、分化型腺癌で増加する。SLXは、進行肺腺癌（III期、IV期）では陽性率が高いが、I期、II期の早期肺腺癌では、陽性率は低い。SLXは、気管支拡張症など、良性肺疾患でも上昇する。
　SLXの陽性率：肺腺癌45%、胃癌13%、大腸癌20%、肝癌27%、胆道系癌36%、膵癌62%
　SLXやNCC-ST-439などシアリルＬｅ^ｘ系糖鎖は、癌の血行転移に関与する：癌細胞表面のシアリルＬｅ^ｘ系糖鎖は、セレクチンリガンドとして、血管内皮細胞のE-セレクチンと結合し、血管内皮細胞に接着し、転移巣を形成する。
　肺癌で、癌細胞がSLXの糖鎖を強く発現していると、予後が悪いと言う。

　注１：シアル酸を結合するST酵素は、β-ガラクトシドα2,3-シアリルトランスフェラーゼ遺伝子酵素（ST3Gal）
　
　参考文献
　・腫瘍マーカー−その診断的意義と今後の展開　日本医師会雑誌　第131巻・第5号 2004年

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