消毒薬

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 滅菌(sterilization)とは、「細菌芽胞を含む全ての微生物を死滅させ、除去すること」。
 消毒(disinfection)とは、「ヒトに病原性を有する大部分の微生物を死滅させるが、細菌芽胞は生存する状態」。

 エタノールポビドンヨード次亜塩素酸ナトリウムは、ウイルスを含めた、多くの微生物の消毒に有効(注1)。
 エタノールは、採血の際などの皮膚表面の消毒、金属器具の消毒には、有用だが、創傷皮膚の消毒、粘膜の消毒には、使用禁忌。
 ポビドンヨードは、創傷皮膚の消毒、粘膜の消毒には、有用だが、金属器具には、使用不可。
 次亜塩素酸ナトリウムミルトンなど)は、一般細菌や酵母を、0..01%(100ppm)の濃度の溶液に、20秒〜10分漬せば、死滅出来るが、結核菌を死滅させるには、より高濃度の0.1%(1,000ppm)の溶液に、10分〜30分漬す必要がある。次亜塩素酸ナトリウムは、金属腐食性がある。

 消毒用アルコール(エタノール)綿で、皮膚を清拭すると、皮膚の表面の一般細菌は、10秒程で、死滅する。しかし、皮膚の深層の細菌(毛嚢内の細菌)は、消毒されない。採血などの医療行為は、皮膚消毒で死滅しない、毛嚢内の細菌を、血管に押し込む危険性が伴う。

表1:消毒薬の殺菌スペクトラル
 水
 準
 消毒薬  グ※1
 ラ
 ム
 陽
 性
 菌
 
 グ※2
 ラ
 ム
 陰
 性
 菌
 
 真菌    結
 核
 菌
 ウイルス  芽
 胞
 酵
 母
 糸
 状
 菌
 H
 B
 V
 H
 I
 V
 エ
 ン
 ベ
 ロ
 ー
 プ
 有
 エ
 ン
 ベ
 ロ
 ー
 プ
 無
 高  グルタラール  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○
 中  次亜塩素酸ナトリウム  ○  ○  ○  ○  ○※3  ○  ○  ○  ○  △※3
 ポビドンヨード  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  ○  △※4
 エタノール  ○  ○  ○  △※5  ○    ○  ○  △※5  ×
 低  グルコン酸クロルヘキシジン  ○※5  ○※6  ○  △  ○  −  −  △  ×  ×
 塩化ベンザルコニウム  ○  ○※6  ○  △  ×  −  −  △  ×  ×

 ○:有効 △:十分な効果が得られない場合がある ×:無効 −:効果を確認した報告がない。
 ※1:黄色ブドウ球菌(MRSAなど)、連鎖球菌、腸球菌など。
 ※2:大腸菌(O157など)、緑膿菌など。
 ※3:1,000ppm以上の高濃度で有効。
 ※4:ポビドンヨードは、クロストリジウム属(破傷風など)など一部の芽胞にも、有効だが、バチルス属などの芽胞には、無効とされる
 ※5:長時間の接触が必要な場合がある。
 ※6:セラチア・マルセッセンス、シュードモナス属、パークホルデリア・セパシア、フラボバクテリウム属、アルカリゲネス属などが抵抗性を示す場合がある。
 Y's Text-New Edition 消毒薬テキストのIV-1の表35から引用(吉田製薬株式会社より、転載許諾を頂いた)。

 一般細菌は、80℃10分間の熱水処理(熱水消毒)、100〜1,000ppmの次亜塩素酸ナトリウム、エタノールで、消毒出来る。
 ウイルスは、80℃10分間の熱水処理、500〜5,000ppmの次亜塩素酸ナトリウム、エタノールで、消毒出来る。

 1.エタノール
 消毒用エタノール(70w/w%)は、一般細菌(グラム陽性菌、グラム陰性菌)、結核菌、真菌、一般ウイルス、HIV(AIDSウイルス)には有効だが、芽胞には、無効。
 B型肝炎ウイルス(HBV)に関しては、チンパンジーでの実験で、80v/v%エタノールを用いて、11℃、2分間消毒すると、HBVが不活性化されたという報告がある。

 エタノールの作用は、速効性で、短時間で効果を示す:一般細菌・酵母10秒〜1分間、糸状真菌2〜10分間、結核菌20分間、ウイルス1〜30分間(注1)。一部の糸状菌は、長時間の接触が、殺滅に必要。

表2:消毒薬と作用時間
 微生物  消毒用エタノール  ヨードホール  次亜塩素酸ナトリウム  グルタラール
 一般細菌・酵母  10秒〜1分  20秒〜2分  20秒〜10分(0.01〜0.1%)  20秒〜2分(0.5%)
 糸状真菌  2〜10分  10〜30分  10〜30分(0.01〜0.1%)  10〜30分(2%)
 結核菌  20分  2〜3時間  10〜30分(0.1〜2%)  30分〜1時間(2%)
 細菌芽胞  (無効)  3時間  3時間(1%)  3時間(2%)
 ウイルス  1〜30分  5〜60分  1〜30分(0.02〜0.1%)  1〜30分(2%)
 B型肝炎ウイルス  (効果あり)  10分(20℃)  20分〜1時間(0.1〜2%)  20分〜1時間(2%)

 エタノールは、刺激性があるので、創傷皮膚や、粘膜の消毒には、使用しない(使用禁忌)。エタノールは、眼科用には、使用しない。

 採血や注射部位の消毒の消毒には、速効性と速乾性が求められるため、アルコール製剤を用いることが多い。エタノールを注射部位に十分量塗布し、乾燥してから、採血や注射をする。
 エタノールは、揮発性が高いので、乾きが早く、使用しやすい。消毒用エタノールは、毒性が低く、飲用することも可能。
 なお、エタノールには、引火性があるので、注意が必要。

 エタノールは、プラスチックやゴム製品を劣化させる。
 消毒部位に用いるアルコール綿球などは、あらかじめ万能壷などに調製されるが、アルコールは水よりも早く揮発するため、アルコール濃度が経時的に低下する。
 血液、膿などが付着していると、含有されている蛋白質を凝固させ、内部までエタノールが浸透しないことがある。そのため、エタノールは、血液、膿などを、十分洗い落としてから使用する。

 2.ポビドンヨード
 ポビドンヨード(イソジン液など)は、ヨードホール・ヨード系の消毒薬。
 ヨウ素分子は、微生物の細胞壁を素早く通過し、アミノ酸、及び、不飽和脂肪酸と複合体を形成し(不飽和脂肪酸のC=C結合に作用して、脂質を変性させる)、蛋白合成を障害し(重要な水素結合を阻害する)、細胞膜を変化させ、微生物を不活化する。

 ポビドンヨードは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、結核菌、真菌、ウイルス(HBV、HIVを含む)に、有効。HBVに対しては、ヨードホール(ポビドンヨード)は、20℃10分間で、不活化させる(有効ヨウ素80ppm=0.08%)。
 ポビドンヨードは、クロストリジウム属(破傷風など)など一部の芽胞にも、有効だが、バチルス属などの芽胞には、無効とされる。

 ポビドンヨードは、速効性で、生体への刺激が低く、比較的副作用が少ない消毒薬で、手術部位の皮膚や、創傷部位の皮膚の消毒にも、用いられている。ポビドンヨードは、粘膜消毒に、使用可能。しかし、ポビドンヨード(ヨードホール)は、金属器具には、使用不可。
 ポビドンヨードは、10倍以上に希釈すると、細胞毒性が減弱する:術後の深い新鮮な傷には、10倍希釈で用いる。目や耳にも、希釈して使用する。

 表3:消毒薬と有効微生物
 区分  消毒薬  微生物  使用目的  備考
 一
 般
 細
 菌
 M
 R
 S
 A
 真
 菌
 結
 核
 菌
 芽
 胞
 ウ
 イ
 ル
 ス
 手
 指
 消
 毒
 創
 傷
 皮
 膚
 金
 属
 器
 具
 高水準  グルタラール  ◎  ◎  ◎  ◎  ◎  ◎  ×  ×  ◎  内視鏡の消毒
 中水準  エタノール   ◎  ◎  ○    ×  ○  ◎  ×  ◎  速効性
 ポビドンヨード  ◎  ◎  ◎    ○  ○  ◎    ×  粘膜にも使用可能
 次亜塩素酸Na  ◎  ◎  ◎    ○  ◎  ×  ×  ×  金属腐食性あり
 低水準  第四級アンモニウム塩  ◎  ○  ○  ×  ×  ×  ◎  ◎  ◎  経口毒性が高い
 クロルヘキシジン  ◎  ○  ○  ×  ×  ×  ◎  ◎  ◎  粘膜には使用禁忌
 ◎:有効、○:ほぼ有効、△:有効な場合もある、×:無効を示す。なお、日医雑誌 第132巻・第9号1384頁の表1を参考に作成した。第四級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム液、塩化ベンゼトニウム液、クロルヘキシジンとしては、ヒビテン液などがある。

 ポビドンヨードは、皮膚消毒に用いると、褐色の被膜を形成するが、ハイポアルコールを用いて、脱色することが出来る。
 ポビドンヨードは、0.1%程度の低濃度で、殺菌力が高いが、有機物で不活化され易いので、7.5〜10%の製剤が、良く使用される。

 ポビドンヨードは、ヨウ素を、ポリビニルピロリドン(PVP:キャリア)に結合させた、水溶性の複合体。
 ポビドンヨードは、1g中に、有効ヨウ素を100mg含む
 ポビドンヨードは、水溶液中で、平衡状態を保ち、水中の遊離ヨウ素濃度が減少するにつれて、徐々に遊離ヨウ素を放出する。
 遊離ヨウ素が、殺菌作用を発揮する。殺菌力は、遊離ヨウ素濃度が高いほど強い。遊離ヨウ素濃度は、10%ポビドンヨード液(原液:有効ヨウ素濃度10,000ppm)中で、約1ppmであり、0.1%付近のポビドンヨード液中では、キャリアの保持力が最も弱くなるので、約25ppmと、最大濃度になる。遊離ヨウ素濃度は、0.01%ポビドンヨード液中では、8〜9ppmと低下し、0.001%ポビドンヨード液中では、約1ppmにまで、低下する。
 
 ポビドンヨードは、熱傷部位、腟、口腔粘膜などでは、吸収されやすいので、長期間、又は、広範囲に使用すると、血中ヨウ素濃度が上昇し、甲状腺代謝異常などの副作用が現れる。妊婦や授乳中の婦人に、長期間、又は、広範囲に使用しない。

 ポビドンヨードは、石けん類によって殺菌作用が弱まる。
 ポビドンヨードは、電気的な絶縁性を有しているので、電気メスを使用する場合には、本剤が対極板と皮膚の間に入らないように注意する。
 ポビドンヨードは、眼に入らないようにする。

 3.次亜塩素酸ナトリウム
 家庭用消毒剤のミルトン(Milton、注2)などは、次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)を成分とする。

 次亜塩素酸ナトリウムは、時間さえかければすべての微生物を殺滅出来る(プリオンを除く)。
 一般細菌、酵母は、0.01〜0.1%(100ppm〜1000ppm、注3)の次亜塩素酸ナトリウム液で、20秒〜10分間処理すれば、死滅する。
 結核菌は、.0.1〜2%(1000〜20000ppm)の次亜塩素酸ナトリウム液で、10〜30分間処理すれば、死滅する
 枯草菌の芽胞は、0.01%(100ppm)の次亜塩素酸ナトリウム液で処理すれば、5分以内に、99.9%が、死滅する。
 一般のウイルスは、0.02〜0.1%(200ppm〜1,000ppm)の次亜塩素酸ナトリウム液で、1〜30分、処理すれば、不活化される。
 また、B型肝炎ウイルス(HBV)は、0.1〜2%(1,000ppm〜20,000ppm)の次亜塩素酸ナトリウム液で、20分〜1時間の処理が、必要。

 次亜塩素酸ナトリウムは、粘膜・皮膚(250〜500ppm)、リネン(125ppm)、便器(125ppm)などの消毒に、有効である。例えば、リネンは、0.01〜0.02%(100ppm〜200ppm)の次亜塩素酸ナトリウム液へ、5分間浸漬すると良い。

 次亜塩素酸ナトリウムは、創傷皮膚の消毒、金属器具の消毒、手指の消毒(注4)には、使用しない。
 次亜塩素酸ナトリウムは、漂白作用があり、リネンでも、毛、絹、ナイロン、アセテート、ポリウレタン、及び、色・柄物などには、使用出来ない。

 温水を用いると、次亜塩素酸ナトリウムは、効果が短時間で現れる(82度、2分以上)。

 次亜塩素酸ナトリウムは、冷所保存(15℃以下)が必要。
 次亜塩素酸ナトリウムは、酸性の洗剤・洗浄剤と併用すると、大量の塩素ガスが発生するので、併用は、禁忌
 次亜塩素酸ナトリウムは、 蛋白質と接触すると、NaOCl→NaClとなるので、低残留性の消毒薬である。その為、次亜塩素酸ナトリウムは、床などにこぼれた血液の消毒にも、好ましい。しかし、有機物の影響を受けやすいので、洗浄後、消毒に使用した方が、有効。また、次亜塩素酸ナトリウムは、金属腐食性があったり(特に、0.5%=5000ppm以上の濃度)、プラスチックやゴム製品を劣化させる。

 a).遊離有効塩素
 塩素系漂白剤の主成分である、次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)は、加水分解によって、次亜塩素酸(HOCl)になる。
 次亜塩素酸(HOCl)が、次亜塩素酸ナトリウム(NaOCl)の、有効成分。
 NaOCl+H2O⇔HOCl+Na++OH-

 次亜塩素酸(HOCl)は、酸化力が強く、漂白、殺菌作用が強い。

 有効塩素(残留塩素)には、遊離有効塩素と、結合有効塩素とがある。
 次亜塩素酸(HOCl)と、次亜塩素酸イオン(OCl-は、遊離有効塩素だが、殺菌作用(滅菌効果)は、次亜塩素酸(HOCl)の方が、大きい。
 水中の遊離有効塩素である次亜塩素酸(HOCl)は、pH5〜6付近で最も濃度が高く、水のpHが低いと、塩素ガス(Cl2)になり、水のpHが高いと、次亜塩素酸イオン(OCl-)が増加する。
 そのため、遊離有効塩素の存在比は、水のpHが5程度の時に、最も高い:次亜塩素酸(HOCl)は、溶解した水が、pH5程度の時に、最も多く存在する。従って、次亜塩素酸ナトリウムは、溶解した水が、pH5程度の時、最も、殺菌作用(滅菌効果)が、強い。

 次亜塩素酸ナトリウムは、プールの消毒にも、使用される。
 プールの水質基準は、塩素濃度0.4〜1.0ppmとされている。
 プール熱(咽頭結膜熱)の原因であるアデノウイルスは、塩素濃度0.4ppmだと、30秒で不活化されるという。
 遊泳プールのpHの管理は、5.8〜8.6となっているが、pHが7.5より高いと、極端に滅菌効果が低下するので、プールの水は、pH7付近が良いと言う。

 b).塩素系漂白剤と、酸性の洗剤は、混ぜると塩素ガスが発生するので危険
 次亜塩素酸(HOCl)は、塩酸と混じると、塩素ガス(Cl2)を発生する。
 HOCl+HCl⇔H2O+Cl2

 塩酸は、トイレ洗浄剤などに、使用されている。
 なお、食酢に含まれる酢酸やクエン酸も、次亜塩素酸(HOCl)と混じると、塩素ガスを発生すると言う。
 表4:消毒薬の使用目的
 区分  消毒薬  使用目的  備考
 手
 指
 消
 毒
 粘
 膜
 創
 傷
 皮
 膚
 排
 泄
 物
 に
 よ
 る
 汚
 染
 物
 環
 境
 金
 属
 器
 具
 非
 金
 属
 器
 具
 高水準  グルタラール  ×  ×  ×    ×  ○  ○  内視鏡の消毒
 中水準  エタノール     ×  ×  ×  ○  ○  ○  速効性
 ポビドンヨード  ○      ×  ×  ×  ×  粘膜にも使用可能
 次亜塩素酸Na  ×  ×  ×    ○  ×  ○  金属腐食性あり
 低水準  第四級アンモニウム塩  ○    ○    ○  ○  ○  経口毒性が高い
 クロルヘキシジン  ○  ×    ×  ○  ○  ○  粘膜には使用禁忌
 ○:使用可能、△:注意して使用、×:使用不可を示す。なお、日医雑誌第132巻・第9号1384頁の表1と、日医雑誌第132巻・第12号339頁の表2を参考に作成した。

 4.塩化ベンザルコニウム
 逆性石けん(陽イオン界面活性剤)としては、塩化ベンザルコニウム(オスバンなど)が、用いられている。
 非生体向けの消毒薬であり、主に家具、床など環境消毒に用いる。

 塩化ベンザルコニウムは、多くのグラム陽性菌、グラム陰性菌には、有効。真菌でも、酵母には、有効だが、糸状菌には、十分な効果が得られない場合がある。そして、芽胞、結核菌、多くのウイルスには、無効。また、塩化ベンザルコニウムは、B型肝炎ウイルス(HBV)、AIDSウイルス(HIV)など、ウイルスには無効

 実用濃度では、皮膚粘膜に対する刺激性が少なく、臭気もほとんどないとされる。粘膜などの生体消毒に使用される場合もある。

 希釈した逆性石けん液は、放置すると、微生物に汚染されやすい。

 O157感染症の手指消毒としては、まず、普通の石けん(石鹸)を用いて、十分に手洗いし、石けんを、十分に洗い流した後、0.3%(3000ppm)の塩化ベンザルコニウム液に、30秒以上浸す。粘膜・皮膚消毒としては、0.01〜0.025%の濃度で、用いる。室内消毒としては、0.05〜0..2%で、室内に噴霧する。リネン類は、0.1%(1000ppm)で、10分間、漬す。
表5:消毒薬一覧
 分類  一般名  商品名  使用濃度  消毒対象  備考
 アルデヒド系  グルタラール  ステリハイド  2〜3.5%  内視鏡、ウイルス汚染の医療器材  十分な水洗が必要
 塩素系  次亜塩素酸ナトリウム  ミルトン、ピュリファンP  100ppm  哺乳瓶  洗浄後、1時間浸漬
 200ppm  食器  洗浄後、5分桿以上浸漬
 まな板  清拭
 リネン  洗浄後、5分以上浸漬し、水洗
 1,000ppm  ウイルス汚染したリネン・器材  洗浄後、30分以上浸漬
 10,000ppm  ウイルス汚染した床上  薬を染み込ませたガーゼなどで拭き取る
 ヨウ素系  ポビドンヨード  イソジン、ネオヨジン  原液(10%)  手術部位の皮膚・粘膜、  腹腔や胸腔に用いない 
 創傷部位  体表面積20%以上や、腎障害のある熱傷患者い用いない
 イソジンガーグル(注5  15〜30倍に希釈して含嗽  咽頭炎・扁桃炎、口内炎  甲状腺疾患のある患者は、14日以上使用しない
 アルコール系  消毒用エタノール  消毒用エタノール  原液  手指、注射部位の皮膚、  粘膜や損傷皮膚には使用しない
 注射剤のアンプル  引火性に注意
 洋式トイレの便座  乾きが早い
 第四級アンモニウム塩  塩化ベンザルコニウム  オスバン、逆性石けん  0.01%  感染皮膚面  適用濃度に注意(0.1%液は眼に、1%液は粘膜に、5%液は皮膚に、毒性を示す)
 経口毒性が強いので、誤飲に注意
 0.01〜0.025%  手術部位の粘膜、創傷部位
 0.01〜0.05%  結膜嚢
 0.02〜0.05%  膣
 0.1%  手指
 0.1〜0.2%  医療器材、環境
 色素系  アクリノール(リバノール)  アクリノール、リバオール   0.05〜0.1%(含嗽)  口腔領域の化膿局所  副作用で、潰瘍、壊疽を来すことがある
 0.05〜0.2%  化膿局所
 日医雑誌第132巻・第12号340〜345頁の表1を参考に作成した。

 5.熱水消毒
 80度10分間の処理により、芽胞 を除いて、ほとんどの病原体(栄養型細菌、結核菌、真菌、ウイルス を、感染不可能な水準に、死滅または不活性化することができる(注6)。
 熱水消毒は、リネンなどの消毒に用いられる。芽胞は、100度15分の煮沸や、100度60分の蒸気でも、死滅しない。
 日本では、リネンの熱水消毒は、80度、10分を勧めている。 
 英国での、熱水消毒の条件は、下表(表6)の如く。
表6:熱水消毒の温度と作用時間
 温度  作用時間
 65℃  10分
 71℃  3分
 80℃  1分
 90℃  12秒

 6.高圧蒸気法
 高圧蒸気滅菌装置(オートクレーブ)を用いた、加熱滅菌法では、滅菌条件は、飽和水蒸気の温度と、作用時間を、考慮する。
表7:加熱滅菌法
 圧力  温度  作用時間
 kgf/cm2  bar  ℃  分
 1.73  1.7  115.2  30
 2.14  2.1  121.8  15
 2.45  2.4  126.1  10
 3.06  3.0  133.5  5〜10
 3.16  3.1  134.7  3

 7.皮膚消毒をしても、採血などの医療行為によって、敗血症を起たす危険性がある

 皮膚を、エタノールなどで消毒しても、毛嚢内の細菌(常在菌)は、消毒されないので、点滴のルート確保や、採血などを目的に、皮膚を、注射針で穿刺すると、皮膚片と共に、毛嚢内の細菌を、血管内に押し込むおそれがある。
 実際、私は、血液培養の際に、皮膚の表面を消毒後、血管を穿刺して、採血をして、血液培養をしたところ、敗血症でないのに、血液培養で、MRSAが検出された経験がある
 免疫力が低下していない患者さんでは、注射針の穿刺に供ない、血管内に、極少量の細菌が、押し込まれても、体内(血中)で、殺菌されるので、敗血症を発症しない。
 しかし、手術後など(全身麻酔をすると、免疫力が低下する)免疫力が低下した状態では、注射針の穿刺に供ない、血管内に、押し込まれた、極少量の細菌(MRSAなど)が、体内(血中)で、増殖し、敗血症を発症する危険性が、考えられる。

 注1:消毒用エタノールは、エンベロープのないウイルスを不活性化するためには、長時間の接触が必要。

 注2ミルトン(Milton)には、液体タイプと、タブレットタイプとが、存在する。
 液体タイプのミルトン液は、次亜塩素酸ナトリウムを、1.1 w/v%(11,000ppm)含む。
 哺乳びん、乳首の消毒には、まず、付着したミルクなどを、ブラシと食器用洗剤で洗い、水で、良くすすぐ。それから、液体タイプのミルトン液を、約80倍に薄めた溶液(約0.01%=100ppmの濃度)に、1時間以上浸す(次回に使用するまで、漬しておく)。使用時には、溶液から取り出して、溶液を良く振り切ってから、あるいは、熱湯か水道水ですすいでから、使用する。
 器具の消毒には、約10倍(約0.1%=1,000ppm)〜50倍に薄めた溶液に、15分以上浸す。
 次亜塩素酸ナトリウムは、金属腐食性があるので、金属製の容器の消毒には、ミルトンは、使用しないこと。また、ミルトンは、メラミン食器等の消毒にも、使用しない。
 ミルトンを誤って飲んだ時には、水、生卵、ミルク等を飲み、希釈する。
 眼に入った時には、こすらずに、すぐに、水、又は、ぬるま湯で、十分に洗い流す。

 注3:1%=10,000ppm。

 注4:次亜塩素酸ナトリウムは、0.01%(100ppm)程度の薄い濃度で、手指や皮膚の消毒に用いられることもあるが、ごく限られた場合のみ、10秒程度、短時間、暴露するのが、良いと考えられる。

 注5:イソジンガーグル(明治製菓株式会社)は、嗽に使用される。イソジンガーグルは、使用量や使用期間によっては、ヨウ素によって、歯が着色する。
 インフルエンザウイルスは、鼻腔からも侵入し、約20分程度で、細胞内に取り込まれるので、嗽の予防効果は、限られる。

 注6:煮沸法では、沸騰水の中で、15分以上煮沸する。

 参考文献
 ・Y's Text 消毒薬テキスト:http://www.yoshida-pharm.com/text/(吉田製薬株式会社より、転載許諾済み)
 ・一般診療における消毒・滅菌:日本医師会雑誌 第131巻・第9号(2004年).
 ・感染症の診断・治療ガイドライン2004:日医雑誌第132巻・第12号(2004年)
 ・神谷晃、尾家重治:消毒薬の選び方と使用上の留意点、薬業時報社(平成8年、第5刷発行). 

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